Ранее на месте каменного храма находился деревянный храм, посвящённый Николе Зарайскому с приделом Параскевы Пятницы, возведённый в 1566 году. Этот деревянный храм сгорел в пожаре 1579 года, который уничтожил часть города у Кремля и всю северо-восточную часть посада.

Каменный храм в его нынешнем виде был построен в 1728 году на средства купца Ивана Афанасьевича Микляева для рабочих суконной мануфактуры. Главный престол освятили в честь Богоявления Господня, правый, в честь Гурия, Варсонофия и Германа, Казанских святителей, а левый, в честь Параскевы Пятницы. Однако за храмом сохранилось прежнее название в честь ранее существовавшего деревянного храма.

Храм служил центром небольшого прихода, который примыкал к Казанскому Богородицкому монастырю. Прихожане в основном были небогатыми, и монастырь оказывал храму значительную помощь. Храм неоднократно горел в городских пожарах до начала XIX века, и несколько раз от него оставались только стены.

После пожара 1815 года храм долго восстанавливали. Правый придел освятили в 1821 году, главный престол восстановили в 1831 году и переименовали в честь Рождества Пресвятой Богородицы. Ветхий Пятницкий придел разобрали и заново построили в 1855 году, вероятно, по проекту архитектора Ф. И. Петонди. Правый придел в честь трёх Казанских святителей до наших дней не сохранился.

В 1923 и 1937 годах храм использовался как кафедральный собор «обновленцев», заменяя Благовещенский собор в Казанском Кремле. В 1937 году храм закрыли и превратили в тюрьму для заключённых, ожидавших отправки в лагеря. Здесь также исполнялись смертные приговоры, а казнённых хоронили на территории храма.

О тюрьме в Пятницкой церкви вспоминала в своих мемуарах мать писателя В. П. Аксёнова Е. С. Гинзбург. В 1950-е годы колокольню снесли, и храм пришёл в запустение. В 1980-е годы провели косметический ремонт.

В 1993 году храм передали Министерству культуры Республики Татарстан, и начались ремонтно-реставрационные работы для создания музея икон. Во второй половине 1990-х годов храм вернули Казанской епархии Русской Православной Церкви, и здесь был учреждён чувашский приход. Первые благотворители и жертвователи были из чувашской диаспоры Казани и Татарстана.

В 2000 году восстановили колокольню, а в 1999 и 2001 годах построили административное здание. По благословению архиепископа Казанского и Татарстанского Анастасия Меткина, иконостас окрасили в красный цвет мученичества. 10 ноября 2000 года освятили престол в честь святой великомученицы Параскевы Пятницы, а 21 сентября 2002 года, придел в честь Рождества Богородицы.

В сентябре 2004 года при храме открыли воскресную школу, а в сентябре 2010 года начала работу приходская библиотека. 28 июня 2008 года освятили часовню «Всецарица», построенную на территории храмового комплекса. В ней хранится икона Божией Матери «Всецарица», с которой связывают исцеление от онкологических заболеваний. Часовня расположена напротив онкологического диспансера, чтобы каждый больной мог вознести молитвы Пресвятой Богородице. Ежедневно в часовне перед иконой служится молебен с акафистом за исцеление онкологических больных и за здравие всех страждущих.

С 2011 года храм приписан к Казанскому Богородицкому мужскому монастырю, расположенному рядом.