Изначально Спасо-Преображенская церковь была деревянной и уже существовала в 1618 году. Позже, около 1670 года, её перестроили в каменную, хотя некоторые источники указывают на 1687 год.

Согласно окладным книгам конца XVII века, в приходе церкви Андрея Первозванного насчитывалось 125 дворов, а церковная дань была значительно выше, чем у других церквей Вологды. В причте числились два священника. Известно, что от храма святого апостола Андрея Первозванного в селе Фрязиново с десятины взималось 3 рубля с полтиною, что было выше, чем у других храмов.

Приход церкви включал само село Фрязиново, находившееся в городской черте, и близлежащие деревни: Тепенькино, Хорхорино, Дьяконово. Таким образом, церковь была уникальной, соединяя в себе городские и сельские традиции.

Православные традиции в приходе были сильны. В ежегодных исповедных ведомостях священники отмечали отсутствие иноверцев и раскольников. В 1733 году духовная консистория расследовала дела крестьян из сел Дьяконово и Хорхорино, уличенных в расколе из-за крестного знамения двумя перстами и споров со священником. В ведомостях 1810 года упоминались шесть человек, не исповедовавшихся из-за раскола. В документах также есть сведения о посещении церкви крестьянами деревень Баранково, Доронино, Погари. В 1791 году в приходе проживало 26 человек духовного сословия и 27 чиновников с семьями, из которых только одна семья была дворянской.

В 1922 году все драгоценности церкви были изъяты в фонд советской власти: 62 серебряных предмета общим весом более двух пудов, жемчуга и драгоценные камни весом свыше одного фунта. В январе 1930 года было сброшено более 218 пудов колокольной меди и 13 колоколов.

31 января 1930 года президиум Вологодского окружкома решил расторгнуть договоры с восемью церквями, включая церковь Андрея Первозванного, из-за нарушения религиозными общинами и передачи церквей для нужд государства в условиях острого кризиса помещений в Вологде. Главнаука постановила сохранить лишь общий архитектурный вид церкви, а внутреннее убранство передать музею. Храм стал пересыльным пунктом для перемещенных лиц. На его стенах и окнах остались подписи жертв репрессий, датированные 1930-1932 годами, молитвы и детские рисунки.

С февраля 1930 года богослужения в церкви прекратились, а последнего настоятеля, отца Николая Замараева, перевели на Богородское кладбище, где в 1937 году он был арестован и погиб в тюрьме.

После войны в храме размещались склады Вологодской нефтебазы. В советский период ремонтные работы не проводились, и здание оставалось без кровли, что привело к разрушению сводов и повреждению росписей. У всех сохранившихся изображений в верхнем храме были выколоты глаза, а живопись нижнего храма не сохранилась.

В 1990 году церковь была возвращена, и службы проводятся в нижнем храме, где освящены Андреевский и Гурие-Самоно-Авивовский престолы.