Река Смядынь, впадая в Днепр, образовывала удобную бухту для остановки судов, что сыграло важную роль в развитии района как западного порта Смоленска, обращенного к Киеву. В 1015 году здесь был убит князь Глеб, когда его ладья была настигнута убийцами, посланными Святополком. В 1019 году его прах перевезли в Вышгород, недалеко от Киева. Вероятно, вскоре после канонизации Бориса и Глеба в устье Смядыни был основан монастырь в их честь. Возможно, это произошло в начале XII века, когда Владимир Мономах заложил Успенский собор в Смоленске, и было естественно подчеркнуть связь города с культом первых русских святых основанием монастыря на месте гибели Глеба. Монастырь был деревянным и, вероятно, укреплен в начале княжения Ростислава Мстиславича, так что в 1138 году он стал базой для политической операции: здесь был схвачен и заточен изгнанный из Новгорода князь Святослав Ольгович.

Идейно-политическое значение монастыря было подчеркнуто закладкой каменного храма в 1145 году князем Ростиславом Мстиславичем. Строительство собора продолжалось, вероятно, до 1150 года. Примечательно, что монастырь, удаленный от города, получил каменный храм одновременно с достройкой Успенского собора. Возможно, это связано с влиянием первого смоленского епископа Мануила, который стремился повысить церковную значимость епархии через культ святых князей и место гибели Глеба.

В летописи упоминается, что в 1197 году в соборе Борисоглебского монастыря был похоронен смоленский князь Давид Ростиславич. Это позволяет предположить, что храм был построен Ростиславом как собор для смоленской княжеской династии. В XIX веке историк С. П. Писарев предположил, что Смядынь была укрепленной княжеской резиденцией и крупным торгово-ремесленным поселением, отдельным от Смоленска.

После XII века о Борисоглебском соборе прямых данных нет, лишь редкие упоминания о судьбе монастыря. В конце XVI века известны архимандриты Андреян и Феодосий. В 1609 году польские войска заняли монастырь, а в 1633 году он был передан униатскому архиепископу Льву Кревзе. В 1654 году район Смядыни назывался «Жигимонтовой пустошью». Храм Бориса и Глеба еще существовал в 1680 году, но, вероятно, уже был в руинах. И. И. Орловский предположил, что руины начали использовать при Петре I, когда укрепляли Смоленск. В конце XVIII века генерал-губернатор Н. В. Репнин разрешил использовать камни из руин для строительства. В 1825 году П. П. Свиньин писал, что руины еще были высоки. В 1833 году губернатор Н. И. Хмельницкий распорядился использовать кирпич и камень из руин для строительства дороги, но работы вскоре прекратились. Несмотря на расхищение, руины позволяли определить план храма с его столбами и апсидами.