Le musée provincial de Voronej a ouvert ses portes le 9 (21) septembre 1894, et son premier directeur fut Stefan Egorovitch Zverev. Le musée était installé dans trois salles au deuxième étage de l'ancien bâtiment de la Douma municipale, actuellement situé au 3, rue Plekhanov. Pour organiser le musée, une commission a été créée, composée de membres du Comité statistique, dont F. D. Tchertkov (président), E. L. Markov, V. N. Kolioubakin, V. K. Zadler, K. K. Fedyaevski, M. S. Kartachov, S. E. Zverev, K. Smirnov et M. P. Parenago. Au moment de son ouverture, le musée comptait environ 2400 objets exposés, répartis dans différents départements : naturel, ethnographique, archéologique, numismatique, historique-géographique et bibliothèque.

Après l'ouverture du musée, les collections ont continué à s'enrichir, et les fouilles archéologiques sont devenues une partie importante de son travail scientifique. Des recherches ont été menées sur les tumulus dans le village de Mazourki du district de Novokhopersk, sur l'ancienne forteresse de Maïatskoï près du monastère de Divnogorsk, sur la forteresse « Khazar » près de Voronej et sur les « tumulus fréquents ». En 1911, grâce à des découvertes précieuses provenant des « tumulus fréquents », le musée a pu obtenir un nouveau bâtiment, le « Palais de Voronej » (actuellement au 18, avenue de la Révolution).

Cependant, la Première Guerre mondiale, les révolutions et la guerre civile ont entravé la réorganisation des locaux. Les employés du musée se sont concentrés sur la sauvegarde des biens des domaines nobles dévastés de la province de Voronej. Dans les années 1930, le travail d'enrichissement des fonds a continué.

En 1941, les collections du musée régional comptaient environ cent mille objets. La Grande Guerre patriotique a causé d'énormes dommages à la ville et aux musées. Seule une petite partie des fonds a été évacuée au Kazakhstan et en Sibérie, les autres collections ont principalement disparu. En 1943, le musée a repris son activité dans le bâtiment du musée antireligieux, qui a été fusionné avec le musée de la Révolution pour former le musée régional. En 1948, le musée a récupéré son ancien bâtiment, où se trouvait également le musée des beaux-arts. En 1959, le musée a été attribué un bâtiment séparé sur la rue Plekhanov, où il se trouve encore aujourd'hui.

L'exposition principale du musée est située dans un bâtiment classé au patrimoine culturel d'importance régionale du début du XXe siècle, « École des aveugles ». À la fin du XIXe siècle, ce territoire faisait partie du domaine du marchand A. N. Klochkova. Le bâtiment a été construit entre 1902 et 1904 comme école provinciale pour enfants aveugles, appartenant à la bienfaisance Mariinsky pour les aveugles. N. A. Klochkova a offert le domaine à la ville pour établir l'école, sur le terrain de laquelle le bâtiment a été construit grâce à des dons. Il comprenait des dortoirs, des classes, une bibliothèque, un isolement médical et des locaux pour les enseignants. Dans la salle centrale se trouvait l'église de Marie l'Égyptienne avec un iconostase réalisé par l'artiste Bortsov. Une des icônes a été offerte par Jean de Kronstadt. Jusqu'en 1941, l'école a fonctionné comme « école des aveugles ». Après la libération de Voronej, le bâtiment a abrité jusqu'en 1959 le comité exécutif régional, puis le bâtiment a été transféré au musée régional.

Dans les années 1970-1980, le musée a élargi sa structure : en 1978, une succursale a ouvert dans la maison du clown dresseur A. L. Dourov, et en 1983, une exposition « La province de Voronej pendant la Grande Guerre patriotique » a ouvert dans le bâtiment « Arsenal ». En 1987, à l'occasion du 70e anniversaire de la Révolution d'Octobre, l'exposition principale sur l'histoire de la province de Voronej a été inaugurée, et le musée a reçu le bâtiment situé au 22, avenue de la Révolution (« Maison du gouverneur »). Même dans les difficiles années 1990, le musée a célébré son centenaire et a continué ses activités.