El Museo Gubernamental de Vorónezh se inauguró el 9 (21) de septiembre de 1894, y su primer director fue Stepan Egorovich Zverev. El museo se ubicó en tres habitaciones en el segundo piso del antiguo edificio de la Duma Municipal, que ahora se encuentra en Plekhanovskaya, 3. Para organizar el museo se creó una comisión compuesta por miembros del Comité Estadístico, que incluyó a F. D. Chertkov (presidente), E. L. Markov, V. N. Kolyubakin, V. K. Zadler, K. K. Fedyaevsky, M. S. Kartashov, S. E. Zverev, K. Smirnov y M. P. Parenago. En el momento de la apertura, el museo contaba con alrededor de 2400 exposiciones, distribuidas en varios departamentos: natural, etnográfico, arqueológico, numismático, histórico-geográfico y biblioteca.

Después de la apertura del museo, las colecciones continuaron creciendo, y las excavaciones arqueológicas se convirtieron en una parte importante de su trabajo científico. Se llevaron a cabo investigaciones de túmulos en la aldea de Mazurki del distrito de Novokhopersk, del antiguo asentamiento de Mayaetskoe cerca del monasterio de Divnogorsk, del asentamiento "Jázaro" cerca de Vorónezh y de los "Túmulos frecuentes". En 1911, gracias a valiosos hallazgos de los "Túmulos frecuentes", el museo logró obtener un nuevo edificio, el "Palacio de Vorónezh" (actualmente en el Paseo de la Revolución, 18).

Sin embargo, la Primera Guerra Mundial, las Revoluciones y la Guerra Civil impidieron la reestructuración de las instalaciones. El personal del museo se centró en salvar bienes de las devastadas propiedades nobles de la provincia de Vorónezh. En la década de 1930, el trabajo de enriquecimiento de los fondos continuó.

Para 1941, las colecciones del Museo Regional contaban con alrededor de cien mil objetos. La Gran Guerra Patria causó un gran daño a la ciudad y a los museos. Solo una pequeña parte de los fondos fue evacuada a Kazajistán y Siberia, mientras que el resto de las colecciones en su mayoría se perdió. En 1943, el museo reanudó su trabajo en el edificio del Museo Antirreligioso, que junto con el Museo de la Revolución se unió al Museo Regional. En 1948, el museo recuperó su antiguo edificio, donde también se estableció el Museo de Bellas Artes. En 1959, se le asignó un edificio separado en la calle Plekhanovskaya, donde se encuentra actualmente.

La exposición principal del museo está ubicada en un edificio que es un objeto de patrimonio cultural de importancia regional de principios del siglo XX, la "Escuela para ciegos". A finales del siglo XIX, este territorio formaba parte de la propiedad del comerciante A. N. Klochkova. El edificio fue construido entre 1902 y 1904 como una escuela provincial para niños ciegos, perteneciente a la administración de beneficencia de María. N. A. Klochkova donó la propiedad a la ciudad para la creación de la escuela, en cuyo territorio se construyó el edificio con donaciones. Contaba con dormitorios, aulas, biblioteca, aislador médico y habitaciones para los profesores. En la sala central había una iglesia de María Egipcia con un iconostasio realizado por el artista Bortsov. Una de las íconos fue donada por Juan de Kronstadt. Hasta 1941, la escuela funcionó como "escuela para ciegos". Después de la liberación de Vorónezh, el edificio albergó hasta 1959 al comité ejecutivo regional, y luego se transfirió al museo regional.

En las décadas de 1970 y 1980, el museo amplió su estructura: en 1978 se inauguró una sucursal en la Casa del payaso-domador A. L. Durov, y en 1983 se abrió una exposición "La provincia de Vorónezh durante la Gran Guerra Patria" en el edificio "Arsenal". En 1987, con motivo del 70 aniversario de la Revolución de Octubre, se inauguró la exposición principal sobre la historia de la provincia de Vorónezh, y se le transfirió al museo un edificio en el Paseo de la Revolución, 22 ("Casa del Gobernador"). Incluso en los difíciles años 90, el museo celebró su centenario y continuó su actividad activa.