Le nom de la cathédrale est lié à l'un des événements les plus tragiques de l'histoire russe. L'église du Sauveur-sur-le-Sang a été construite à l'endroit où le tsar Alexandre II a été assassiné par un membre du groupe souterrain, Ignatiy Grinevitsky. Cela s'est produit le 1er mars 1881, lorsque la voiture de l'empereur a tourné sur le canal Catherine. Pour l'attentat, Grinevitsky a utilisé une bombe artisanale, et plusieurs personnes ont été tuées dans l'explosion.

Après l'assassinat, une commission a été créée pour commémorer Alexandre II et un concours a été annoncé pour le meilleur projet de l'église. À midi, le 31 décembre 1881 (12 janvier 1882), 26 projets anonymes ont été présentés.

Des architectes célèbres du pays ont participé au concours. Le nouveau tsar Alexandre III a insisté sur le style russe du bâtiment et sur un autel séparé à l'endroit où le sang a été versé. Ce n'est qu'à la troisième tentative que le projet d'Alfred Parland, professeur à l'Académie des beaux-arts, a été choisi. La construction de l'église a commencé en 1883, la construction a été rapide, mais la décoration a pris 10 ans, et elle a été consacrée en 1907.

Depuis son ouverture, des services ont été célébrés en mémoire de l'empereur assassiné. Après la révolution socialiste, la cathédrale a été attaquée par les nouvelles autorités, les services religieux ont cessé, et le financement a été complètement arrêté.

Pendant un certain temps, elle a été utilisée comme entrepôt de légumes, pendant le blocus, comme morgue, et après la guerre, comme entrepôt de décors de théâtre. Plusieurs fois, il a été prévu de la détruire, mais en 1970, la restauration a commencé. Depuis 1997, l'église rénovée est à nouveau ouverte aux visiteurs, et en 2004, les services religieux ont repris.

En 2015, un classement des sites touristiques populaires dans le monde a été publié en Europe, dans lequel l'Église du Sauveur-sur-le-Sang a occupé la 12e place.