Der Name der Kathedrale ist mit einem der tragischsten Ereignisse in der russischen Geschichte verbunden. Die Erlöserkathedrale auf dem Blut wurde an dem Ort erbaut, an dem der Zar Alexander II. von dem Mitglied einer Untergrundgruppe, Ignatij Grinewitzki, ermordet wurde. Dies geschah am 1. März 1881, als die Kutsche des Kaisers in den Katharinenkanal einbog. Für das Attentat verwendete Grinewitzki eine selbstgebaute Bombe, bei der Explosion kamen mehrere Menschen ums Leben.

Nach dem Mord wurde eine Kommission zur Ehrung des Andenkens an Alexander II. gegründet und ein Wettbewerb für das beste Projekt der Kathedrale ausgeschrieben. Bis zum Mittag des 31. Dezember 1881 (12. Januar 1882) wurden 26 anonyme Entwürfe eingereicht.

An dem Wettbewerb nahmen bekannte Architekten des Landes teil. Der neue Kaiser Alexander III. bestand auf einem russischen Baustil und einem separaten Altar an dem Ort, an dem das Blut vergossen wurde. Erst beim dritten Versuch wurde das Projekt von Alfred Parland, Professor an der Akademie der Künste, ausgewählt. Der Grundstein wurde 1883 gelegt, der Bau verlief schnell, aber die Fertigstellung dauerte 10 Jahre, und die Weihe fand 1907 statt.

Seit der Eröffnung fanden in der Kathedrale Gottesdienste zum Gedenken an den ermordeten Kaiser statt. Nach der sozialistischen Revolution wurde die Kathedrale von den neuen Behörden angegriffen, die Gottesdienste wurden eingestellt und die Finanzierung vollständig gestoppt.

Einige Zeit wurde sie als Gemüselager genutzt, während der Blockade als Leichenschauhaus und nach dem Krieg als Lager für Theaterdekorationen. Mehrmals sollte sie abgerissen werden, aber 1970 begann die Restaurierung. Seit 1997 ist die renovierte Kathedrale wieder für Besucher geöffnet, und 2004 wurden die Gottesdienste wieder aufgenommen.

Im Jahr 2015 wurde in Europa ein Ranking der beliebten Touristenattraktionen der Welt veröffentlicht, in dem der Erlöser auf dem Blut den 12. Platz belegte.