El nombre de la catedral está relacionado con uno de los eventos más trágicos de la historia rusa. La Iglesia del Salvador sobre la Sangre Derramada fue construida en el lugar donde fue asesinado el zar Alejandro II por un miembro del grupo subterráneo, Ignatyi Grinevitsky. Esto ocurrió el 1 de marzo de 1881, cuando la carroza del emperador giró hacia el canal Ekaterininski. Para el atentado, Grinevitsky utilizó una bomba casera, y como resultado de la explosión, varias personas murieron.

Después del asesinato, se creó una comisión para perpetuar la memoria de Alejandro II y se anunció un concurso para el mejor proyecto de la iglesia. Al mediodía del 31 de diciembre de 1881 (12 de enero de 1882), se presentaron 26 proyectos anónimos.

En el concurso participaron arquitectos reconocidos del país. El nuevo emperador Alejandro III insistió en el estilo ruso del edificio y en un altar separado en el lugar donde se derramó la sangre. Solo en el tercer intento se eligió el proyecto de Alfred Parland, profesor de la Academia de Bellas Artes. La iglesia fue inaugurada en 1883, la construcción fue rápida, pero la decoración tomó 10 años, y fue consagrada en 1907.

Desde su apertura, se han celebrado servicios en memoria del emperador asesinado. Después de la revolución socialista, la catedral fue objeto de ataques por parte de las nuevas autoridades, se suspendieron los servicios y se detuvo completamente la financiación.

Durante un tiempo, se utilizó como almacén de verduras, durante el bloqueo, como morgue, y después de la guerra, como almacén de decorados teatrales. Varias veces se planeó su demolición, pero en 1970 comenzó la restauración. Desde 1997, la iglesia renovada ha vuelto a estar abierta al público, y en 2004 se reanudaron los servicios.

En 2015, se publicó en Europa un ranking de los objetos turísticos más populares del mundo, en el que la Iglesia del Salvador sobre la Sangre Derramada ocupó el 12º lugar.