La première mention de l'église de la Protection se trouve dans le "Livre de surveillance" de Grigori Kireevski de 1615 : « Le faubourg des atamans et des cosaques de Belomestny, et dans le faubourg une église au nom de la Protection de la Vierge, en bois, avec un porche, et dans l'église des icônes et des cloches et toute construction ecclésiastique des gens de la paroisse ». Le terme « nouvelle » ne lui a pas été appliqué, ce qui permet de dater son apparition au début du XVIIe siècle.

En 1700, le saint Mitrophane, premier évêque de Voronej, a délivré un acte de bénédiction pour la construction d'une nouvelle église, car l'ancienne église en bois était en ruine. En 1736, la construction de l'église en pierre a commencé.

En 1748, une chapelle au nom de la Rencontre du Seigneur a été consacrée. À la fin du XVIIIe siècle, une deuxième chapelle au nom de l'icône de la Mère de Dieu « Signe » est apparue dans l'église, consacrée le 11 février 1796 par l'évêque de Voronej et Tcherkassk, Méthode (Smirnov, †1799). En 1791, un clocher à trois niveaux a été construit. La plus grande cloche, amenée de Moscou, pesait 181 pouds 5 livres (environ trois tonnes).

La nécessité de reconstruire l'église principale est devenue évidente. Les travaux principaux ont été achevés en 1835, mais la finition a continué jusqu'en 1841. L'église a été consacrée le 14 juillet 1841 par le saint Antoine, archevêque de Voronej et de Zadonsk. Le portique ionique et le large tambour de la nef principale donnent à l'église un aspect majestueux.

En 1847 et 1848, des chapelles chaudes au nom de la Rencontre du Seigneur et de l'icône de la Mère de Dieu « Signe », aménagées dans la salle à manger par le marchand S.P. Euphime et les efforts des paroissiens, ont été consacrées.

Lors de la réparation en 1872, le vieux de l'église V.O. Oukhin a rénové les deux chapelles dans la salle à manger, et les iconostases de l'église principale et des chapelles ont été recouvertes d'or rouge.

Architecturalement intéressant est la maison des prêtres, construite près de l'église selon un projet standard au début du XIXe siècle. Dans l'enceinte de l'église se trouvait un cimetière où étaient enterrés des prêtres et des anciens.

En 1904, l'église de la Protection comptait 1282 paroissiens. Le personnel de l'église comprenait deux prêtres, un diacre et deux psalmistes.

Les offices religieux ont été célébrés jusqu'en 1932. Après sa fermeture, un Maison de défense a été installé ici, puis un musée antireligieux. Un pendule de Foucault a été installé sous le dôme.

En août 1945, un groupe de croyants, dirigé par M.P. Vdovin et F.T. Khrenov, a commencé à plaider pour le retour de l'église. Deux fois, ils ont été soutenus par le Patriarche Alexis I (Simanski, †1970). Le 2 mars 1948, le Conseil des affaires de l'Église orthodoxe russe a décidé de satisfaire la demande des croyants pour l'ouverture de l'église de la Protection à Voronej et a proposé d'enregistrer la communauté, lui transférant le bâtiment et les biens. En mai 1948, le bâtiment a été remis à la communauté orthodoxe.

En 1948, sous l'évêque Joseph (Orekhov), le siège épiscopal a été transféré de l'église Saint-Nicolas à l'église de la Protection, qui est devenue la cathédrale de Voronej.

Les 14 et 15 novembre 1998, la première visite du Primat de l'Église orthodoxe russe dans l'évêché de Voronej a eu lieu. Le Patriarche Alexis II a célébré un service près des reliques du saint Mitrophane, une veillée nocturne et une Divine Liturgie dans la cathédrale de la Protection.

La cathédrale abrite une école du dimanche, une bibliothèque paroissiale, ainsi que des départements sociaux et catéchétiques. Depuis décembre 2009, un département de pèlerinage de l'évêché de Voronej et de Borisoglebsk fonctionne ici sous la direction du prêtre Sergueï Mozdor.