La primera mención de la iglesia de la Protección se encuentra en el "Libro de Vigilancia" de Grigori Kireevski de 1615: "El barrio de los atamanes y cosacos de Belomestny, y en el barrio una iglesia en nombre de la Protección de la Santísima Virgen, de madera, con un pórtico, y en la iglesia imágenes y campanas y toda construcción eclesiástica de los feligreses". El término "nueva" no se aplicó a ella, lo que permite datar su aparición a principios del siglo XVII.

En 1700, el santo Mitrofán, primer obispo de Vorónezh, emitió un decreto bendecido para la construcción de una nueva iglesia, ya que la antigua iglesia de madera estaba en ruinas. En 1736 comenzó la construcción de la iglesia de piedra.

En 1748 se consagró un altar en nombre de la Presentación del Señor. A finales del siglo XVIII, la iglesia tuvo un segundo altar en nombre de la imagen de la Madre de Dios "Signo", consagrado el 11 de febrero de 1796 por el obispo de Vorónezh y Cherkasy, Mefodiy (Smirnov, †1799). En 1791 se construyó un campanario de tres niveles. La campana más grande, traída de Moscú, pesaba 181 puds y 5 libras (alrededor de tres toneladas).

La necesidad de reconstruir la iglesia principal se hizo evidente. Los trabajos principales se completaron en 1835, pero la decoración continuó hasta 1841. La iglesia fue consagrada el 14 de julio de 1841 por el santo Antonio, arzobispo de Vorónezh y Zadonsk. El pórtico jónico y el amplio tambor de la nave principal le dan a la iglesia un aspecto majestuoso.

En 1847 y 1848 se consagraron los altares cálidos en nombre de la Presentación del Señor y de la imagen de la Madre de Dios "Signo", organizados en el comedor por el comerciante S.P. Eufimov y con el esfuerzo de los feligreses.

Durante la reparación en 1872, el anciano de la iglesia V.O. Ujin renovó ambos altares en el comedor, y los iconostasios de la iglesia principal y de los altares fueron cubiertos con oro rojo.

Arquitectónicamente interesante es la casa de los sacerdotes, construida junto a la iglesia según un proyecto estándar a principios del siglo XIX. En el recinto de la iglesia había un cementerio donde fueron enterrados sacerdotes y ancianos.

Para 1904, la iglesia de la Protección contaba con 1282 feligreses. El personal de la iglesia incluía dos sacerdotes, un diácono y dos salmistas.

Los servicios religiosos se llevaron a cabo hasta 1932. Después del cierre, se estableció aquí una Casa de Defensa y luego un museo antirreligioso. Bajo la cúpula se instaló un péndulo de Foucault.

En agosto de 1945, un grupo de creyentes, encabezado por M.P. Vdovin y F.T. Jrenov, comenzó a abogar por el regreso de la iglesia. Dos veces fueron apoyados por el Patriarca Alexis I (Simanski, †1970). El 2 de marzo de 1948, el Consejo de Asuntos de la Iglesia Ortodoxa Rusa decidió satisfacer la solicitud de los creyentes para abrir la iglesia de la Protección en Vorónezh y propuso registrar la comunidad, transfiriéndole el edificio y los bienes. En mayo de 1948, el edificio fue entregado a la comunidad ortodoxa.

En 1948, bajo el obispo José (Orejov), la sede episcopal fue trasladada de la iglesia de Nicolás a la de la Protección, que se convirtió en la catedral de Vorónezh.

El 14 y 15 de noviembre de 1998 tuvo lugar la primera visita del Primado de la Iglesia Ortodoxa Rusa a la diócesis de Vorónezh. El Patriarca Alexis II celebró un moleben junto a las reliquias del santo Mitrofán, una vigilia nocturna y la Divina Liturgia en la catedral de la Protección.

En la catedral funcionan una escuela dominical, una biblioteca parroquial, y departamentos sociales y de catequesis. Desde diciembre de 2009, aquí opera el departamento de peregrinaciones de la diócesis de Vorónezh y Borisoglebsk bajo la dirección del protoiereo Serguéi Mozdor.