O поселении казаков на Дону известно с XVI века, когда станицы и укреплённые городки начали появляться по всей донской степи. В те времена они фактически обозначали границу Российского государства.

Городок Вёшки впервые упоминается в 1571 году, когда царь Иван Грозный утвердил «Боярский приговор о станичной и сторожевой службе». Однако история станицы Вёшенской началась ещё раньше, когда свободные казаки основали на берегу Дона небольшое поселение, которое впоследствии стало важным центром казачества.

Благодаря выгодному расположению станица Вёшенская постоянно развивалась. Через неё проходили торговые пути, а плодородные земли и луга обеспечивали хороший урожай и достаточные запасы сена.

Казаки из Вёшенской участвовали в многочисленных войнах, включая русско-японскую войну 1904-1905 годов и Первую мировую. Донские казаки сыграли значительную роль и в Гражданской войне.

11 марта 1919 года в Вёшенской началось одно из крупнейших восстаний против большевистской власти, известное как Верхнедонское. Оно было вызвано репрессиями против казаков, вернувшихся с фронтов Гражданской войны. Восстание было стихийным, и десятки тысяч казаков вновь взялись за оружие. Это позволило выиграть время и создать Вооружённые силы Юга России (ВСЮР), объединение белых войск под командованием Деникина для борьбы с красной армией.

Донское казачество смогло сдержать натиск большевиков и вскоре присоединилось к основным силам ВСЮР. Действия повстанцев способствовали успешному наступлению белой армии летом 1919 года.

Эти события подробно описаны в знаменитом романе-эпопее Михаила Шолохова «Тихий Дон». Главный герой Григорий Мелехов командовал вёшенской дивизией казаков-повстанцев. Писатель хорошо знал, о чём писал, так как станица Вёшенская была его родиной. Сегодня здесь действует Государственный музей-заповедник М.А. Шолохова, а ежегодно в последние выходные мая в станице проходит фестиваль «Шолоховская весна».