Le bâtiment du musée à Ekaterinbourg est l'un des plus anciens édifices conservés de la ville. Il a été construit dans les années 1730 et au début des années 1740 comme hôpital de l'usine de fer d'Ekaterinbourg et a changé de destination à plusieurs reprises. À l'origine, le complexe se composait de quatre bâtiments situés autour d'une cour intérieure : l'hôpital se trouvait au nord-est, l'expédition monétaire au nord-ouest, la pharmacie au sud, et le laboratoire d'essai et le pelage au sud-ouest, où se trouvait également le fort de l'usine. Le bâtiment est inscrit sur la liste des objets du patrimoine culturel de la région de Sverdlovsk, car c'est ici qu'a eu lieu la première représentation théâtrale à Ekaterinbourg. Le 5 novembre 1843, l'entrepreneur de Kazan P. A. Sokolov a présenté l'opéra « La femme somnambule » et le vaudeville « La petite jambe », ce qui a marqué le début de l'histoire théâtrale de la ville et la date de fondation du premier Théâtre municipal. Au XIXe siècle, le bâtiment a été reconstruit à plusieurs reprises. En 1867, l'hôpital de la ville d'Alexandre a ouvert ici, après quoi un deuxième étage a été ajouté au bâtiment occidental. En 1895 et 1898, une église de maison Nicolas a été construite à l'intérieur du bâtiment grâce aux fonds de la marchande D. I. Lagoutiaeva, et en 1899, une cloche a été érigée au-dessus de l'église, qui n'a pas survécu jusqu'à nos jours.

Dans les années 1970, lors de la reconstruction de « Plotinka », il a été décidé de préserver le bâtiment, tandis que la plupart des bâtiments de l'ancienne usine d'Ekaterinbourg ont été démolis et que leur emplacement a été transformé en parc historique. À la fin des années 1970, l'idée de rénover et de réaménager le bâtiment en musée a émergé. Le projet a été développé par un groupe d'architectes dirigé par G. Belyankin et A. Ptashnik. Les travaux de rénovation ont été achevés en 1985, et le musée a ouvert ses portes le 9 mai 1986. La cour intérieure a été couverte d'un toit léger, et l'ouverture sur la promenade a été protégée par un mur en verre. La nouvelle salle a accueilli la collection de fonte de fer de l'Oural, dont le centre est devenu le pavillon en fonte de Kaslin, unique en son genre.

Le deuxième bâtiment du musée des beaux-arts d'Ekaterinbourg, situé au 11 rue Vaynera, a été construit en 1912 selon le projet de l'architecte K. T. Babykine pour le magasin du marchand d'Ekaterinbourg Bardygine. En 1936, les premières expositions de la galerie d'art de Sverdlovsk y ont été installées, qui a obtenu le statut de musée des beaux-arts en 1988. Des collections d'avant-garde artistique russe des années 1910 et 1920, d'art national des années 1920 et 1950 et de périodes ultérieures y ont été exposées. De grandes expositions temporaires ont eu lieu dans la grande salle d'exposition. Après la rénovation du bâtiment en 2020, l'ouverture du centre « Ermitage-Oural » était prévue, d'abord pour avril 2021, puis pour la fin du premier semestre 2021.

La galerie d'art de Sverdlovsk a été fondée en 1936 et a été renommée musée des beaux-arts de Sverdlovsk en 1988. En 1992, avec le retour à la ville de son nom historique, elle est devenue le musée des beaux-arts d'Ekaterinbourg. La base de la collection était constituée de la collection de la Société uralienne des amateurs de sciences naturelles (UOLE), qui faisait partie du musée d'histoire naturelle jusqu'en 1936, puis a été transférée à la galerie d'art.

Pendant la Grande Guerre patriotique, les trésors du Musée de l'Ermitage, évacués de Leningrad, étaient conservés dans le bâtiment de la galerie. Les employés de l'Ermitage ont eu une influence significative sur la formation de la collection, les activités scientifiques de la galerie et la vie culturelle de la ville.

Plus tard, la collection du musée a été enrichie d'œuvres du Musée de l'Ermitage, de la Galerie Tretiakov et du Musée d'État Pouchkine. À la mi-années 1980, avec la croissance de la collection, la nécessité d'élargir les espaces de stockage et d'exposition est apparue. En 1986, une partie de l'exposition a été transférée dans le bâtiment rénové de l'ancien hôpital de l'usine de fer d'Ekaterinbourg, situé au 5 rue Voïvodina. Le pavillon en fonte de Kaslin a été démonté, déplacé et restauré.

Depuis 1988, le musée a commencé une activité active de constitution de collection, en organisant des départements de peinture russe, d'art décoratif et appliqué et d'art national du XXe siècle. C'était une période d'activité scientifique et éditoriale active pour le musée, qui a acquis une large notoriété et établi des contacts avec des centres scientifiques et muséaux en Russie et à l'étranger.

En 2008, un Centre régional de pédagogie muséale et de développement créatif pour les enfants et les jeunes a été créé au musée, en collaboration avec le Centre russe de pédagogie muséale et de créativité des enfants du Musée russe. Le centre développe les liens du musée avec le système éducatif scolaire et réalise des projets et programmes communs.

Depuis 2011, le musée organise le Festival international de mezzotinto, le plus grand projet artistique de l'Oural, réunissant des artistes de plus de quarante pays travaillant dans cette technique graphique complexe.

En septembre 2014, le directeur de l'Ermitage, Mikhaïl Piotrovsky, le gouverneur de la région de Sverdlovsk, Evgueni Kouivachev, et le chef de l'administration d'Ekaterinbourg, Alexandre Yakob, ont signé un accord pour la création d'un centre culturel et éducatif « Ermitage-Oural », dont l'ouverture était prévue pour 2020.

En 2015, le maire d'Ekaterinbourg, Evgueni Roïzman, a transmis sa collection d'art naïf au musée, initiant la création d'une nouvelle division, le « Musée de l'art naïf ». L'ouverture du musée, situé au 18 rue Rosa Luxembourg, a eu lieu en novembre 2017.