Das Gebäude des Museums in Jekaterinburg ist eines der ältesten erhaltenen Bauwerke der Stadt. Es wurde in den 1730er und frühen 1740er Jahren als Krankenhaus für das Jekaterinburger Eisenwerk erbaut und hat mehrfach seine Bestimmung gewechselt und wurde umgebaut. Ursprünglich bestand der Komplex aus vier Gebäuden, die um einen Innenhof angeordnet waren: Das Krankenhaus befand sich im nordöstlichen Teil, die Münzprägeanstalt im nordwestlichen, die Apotheke im südlichen und das Prüfungs- und Pelzlabor im südwestlichen Teil, wo sich auch das Werkgefängnis befand. Das Gebäude ist in die Liste der Kulturdenkmäler der Region Swerdlowsk aufgenommen, da hier die erste theatralische Aufführung in Jekaterinburg stattfand. Am 5. November 1843 zeigte der Kasaner Unternehmer P. A. Sokolov die Oper „Die Mondfrau“ und das Vaudeville „Das Bein“, was den Beginn der Theatergeschichte der Stadt und das Gründungsdatum des ersten Stadttheaters markierte. Im 19. Jahrhundert wurde das Gebäude mehrfach umgebaut. 1867 wurde hier das Alexandrowsche städtische Waisenhaus eröffnet, wonach im westlichen Gebäude ein zweiter Stock hinzugefügt wurde. 1895 und 1898 wurde im Inneren des Gebäudes die Nikolaus-Hauskirche mit Mitteln der Kaufmannswitwe D. I. Lagutjewa erbaut, und 1899 wurde über der Kirche ein Glockenturm errichtet, der bis heute nicht erhalten geblieben ist.

In den 1970er Jahren, während der Rekonstruktion der „Plotinka“, wurde beschlossen, das Gebäude zu erhalten, während die meisten Gebäude des ehemaligen Jekaterinburger Werks abgerissen wurden und an ihrer Stelle der Historische Park angelegt wurde. Ende der 1970er Jahre entstand die Idee, das Gebäude zu rekonstruieren und in ein Museum umzuwandeln. Das Projekt wurde von einer Gruppe von Architekten unter der Leitung von G. Beljankin und A. Ptaschnik entwickelt. Die Renovierung wurde 1985 abgeschlossen, und am 9. Mai 1986 wurde das Museum eröffnet. Der Innenhof wurde mit einem leichten Dach überdeckt, und die Öffnung zur Uferpromenade wurde mit einer Glaswand abgegrenzt. Der neue Saal beherbergte die Sammlung des Uraler Gusseisens, deren Zentrum der einzigartige Kaslinski-Gusseisenpavillon wurde.

Das zweite Gebäude des Jekaterinburger Museums für bildende Kunst, gelegen in der Wainera-Straße 11, wurde 1912 nach einem Entwurf des Architekten K. T. Babykins für das Geschäft des Jekaterinburger Kaufmanns Bardygin erbaut. 1936 wurden hier die ersten Ausstellungen der Swerdlowsker Bildergalerie untergebracht, die 1988 den Status eines Museums für bildende Kunst erhielt. Hier wurden Sammlungen des russischen künstlerischen Avantgardismus der 1910er und 1920er Jahre, der einheimischen Kunst der 1920er und 1950er Jahre sowie späterer Perioden ausgestellt. In der großen Ausstellungshalle fanden temporäre Ausstellungen statt. Nach der Rekonstruktion des Gebäudes im Jahr 2020 war die Eröffnung des Zentrums „Ermitage-Ural“ geplant, die zunächst auf April 2021 und dann auf Ende des ersten Halbjahres 2021 verschoben wurde.

Die Swerdlowsker Bildergalerie wurde 1936 gegründet und 1988 in Swerdlowsker Museum für bildende Kunst umbenannt. 1992, mit der Rückkehr des historischen Namens an die Stadt, wurde es zum Jekaterinburger Museum für bildende Kunst. Der Grundstock der Sammlung bildete die Sammlung der Uraler Gesellschaft der Naturfreunde (UOLE), die bis 1936 Teil des Naturhistorischen Heimatmuseums war und dann in die Bildergalerie übergeben wurde.

Während des Großen Vaterländischen Krieges wurden im Gebäude der Galerie die Schätze des Staatlichen Ermitage, die aus Leningrad evakuiert wurden, aufbewahrt. Die Mitarbeiter des Ermitage hatten einen erheblichen Einfluss auf die Bildung der Sammlung, die wissenschaftliche Tätigkeit der Galerie und das kulturelle Leben der Stadt.

Später wurden Werke aus dem Staatlichen Ermitage, der Tretjakow-Galerie und dem Staatlichen Museum für bildende Kunst benannt nach Puschkin in die Sammlung des Museums aufgenommen. Mitte der 1980er Jahre entstand mit dem Wachstum der Sammlung die Notwendigkeit zur Erweiterung der Lager- und Ausstellungsflächen. 1986 wurde ein Teil der Ausstellung in das rekonstruierte Gebäude des ehemaligen Krankenhauses des Jekaterinburger Eisenwerks in der Woiwodina-Straße 5 verlegt. Der Kaslinski-Gusseisenpavillon wurde demontiert, versetzt und restauriert.

Seit 1988 begann das Museum mit einer aktiven Tätigkeit zur Ergänzung der Sammlung, indem es Abteilungen für russische Malerei, dekorative und angewandte Kunst sowie einheimische Kunst des 20. Jahrhunderts einrichtete. Dies war eine Zeit aktiver wissenschaftlicher und verlegerischer Tätigkeit des Museums, das breite Bekanntheit erlangte und Kontakte zu wissenschaftlichen und Museumszentren in Russland und im Ausland knüpfte.

Im Jahr 2008 wurde im Museum das Regionale Zentrum für Museumspädagogik und kreative Entwicklung von Kindern und Jugendlichen gegründet, in Zusammenarbeit mit dem Russischen Zentrum für Museumspädagogik und Kinderkunst des Russischen Museums. Das Zentrum entwickelt die Verbindungen des Museums mit dem Schulsystem und realisiert gemeinsame Projekte und Programme.

Seit 2011 veranstaltet das Museum das Internationale Mezzotinto-Festival, das größte künstlerische Projekt im Ural, das Künstler aus mehr als vierzig Ländern vereint, die in dieser komplexen grafischen Technik arbeiten.

Im September 2014 unterzeichneten der Direktor des Staatlichen Ermitage, Michail Piotrowski, der Gouverneur der Region Swerdlowsk, Jewgeni Kuivaschew, und der Leiter der Verwaltung von Jekaterinburg, Alexander Jakob, ein Abkommen zur Schaffung eines kulturellen und aufklärerischen Zentrums „Ermitage-Ural“, dessen Eröffnung für 2020 geplant war.

Im Jahr 2015 übergab der Bürgermeister von Jekaterinburg, Jewgeni Roizman, dem Museum seine Sammlung naiver Kunst und initiierte die Schaffung einer neuen Abteilung, dem „Museum naiver Kunst“. Die Eröffnung des Museums in der Rosa-Luxemburg-Straße 18 fand im November 2017 statt.