El edificio del museo en Ekaterimburgo es una de las estructuras más antiguas que se han conservado en la ciudad. Fue construido en la década de 1730, a principios de la década de 1740, como hospital de la fábrica de hierro de Ekaterimburgo y ha cambiado de uso y sido remodelado en varias ocasiones. Originalmente, el complejo constaba de cuatro edificios dispuestos alrededor de un patio interior: el hospital estaba en la parte noreste, la expedición de moneda, en el noroeste, la farmacia, en el sur, y el laboratorio de ensayo y la fábrica de pieles, en el suroeste, donde también había un fuerte de la fábrica. El edificio está incluido en la lista de objetos de patrimonio cultural de la región de Sverdlovsk, ya que aquí se llevó a cabo la primera representación teatral en Ekaterimburgo. El 5 de noviembre de 1843, el empresario de Kazán P. A. Sokólov presentó la ópera 'La mujer sonámbula' y el vodevil 'La pierna', lo que marcó el inicio de la historia teatral de la ciudad y la fecha de fundación del primer Teatro Municipal. En el siglo XIX, el edificio fue remodelado en varias ocasiones. En 1867 se inauguró aquí el asilo municipal de Aleksándrovsk, tras lo cual se añadió un segundo piso al edificio occidental. En 1895 y 1898 se construyó en el interior del edificio la iglesia doméstica de Nicolás con fondos de la comerciante D. I. Lagutyaeva, y en 1899 se erigió un campanario sobre la iglesia, que no ha sobrevivido hasta nuestros días.

En la década de 1970, durante la reconstrucción de 'Plotinka', se decidió conservar el edificio, mientras que la mayoría de los edificios de la antigua fábrica de Ekaterimburgo fueron demolidos y en su lugar se creó el Parque Histórico. A finales de la década de 1970 surgió la idea de reconstruir y adaptar el edificio para un museo. El proyecto fue desarrollado por un grupo de arquitectos bajo la dirección de G. Belyankin y A. Ptashnik. La renovación se completó en 1985, y el 9 de mayo de 1986 se inauguró el museo. El patio interior fue cubierto con un techo ligero, y la abertura que da al malecón fue protegida con una pared de vidrio. La nueva sala albergó la colección de fundición de hierro de los Urales, cuyo centro fue el único Pabellón de Hierro de Kaslín.

El segundo edificio del Museo de Bellas Artes de Ekaterimburgo, ubicado en la calle Vainera, 11, fue construido en 1912 según el proyecto del arquitecto K. T. Babikin para la tienda del comerciante de Ekaterimburgo Bardygin. En 1936, aquí se instalaron las primeras exposiciones de la Galería de Arte de Sverdlovsk, que en 1988 recibió el estatus de museo de bellas artes. Aquí se exhibieron colecciones del vanguardismo artístico ruso de las décadas de 1910 y 1920, arte nacional de las décadas de 1920 y 1950, y períodos posteriores. En la gran sala de exposiciones se llevaron a cabo exposiciones temporales. Tras la reconstrucción del edificio en 2020, se planeaba la apertura del centro 'Ermitage-Ural', que se pospuso primero para abril de 2021 y luego para finales del primer semestre de 2021.

La Galería de Arte de Sverdlovsk fue fundada en 1936 y renombrada como Museo de Bellas Artes de Sverdlovsk en 1988. En 1992, con el regreso de la ciudad a su nombre histórico, se convirtió en el Museo de Bellas Artes de Ekaterimburgo. La base de la colección fue la colección de la Sociedad Ural de Amantes de la Historia Natural (UOLE), que hasta 1936 formaba parte del Museo de Historia Natural, y luego fue transferida a la galería de arte.

Durante la Gran Guerra Patriótica, los tesoros del Estado Ermitage, evacuados de Leningrado, se almacenaron en el edificio de la galería. Los empleados del Ermitage tuvieron una influencia significativa en la formación de la colección, la actividad científica de la galería y la vida cultural de la ciudad.

Más tarde, la colección del museo incluyó obras del Estado Ermitage, la Galería Tretiakov y el Museo Estatal Pushkin. A mediados de la década de 1980, con el crecimiento de la colección, surgió la necesidad de ampliar las áreas de almacenamiento y exposición. En 1986, parte de la exposición se trasladó al edificio reconstruido del antiguo hospital de la fábrica de hierro de Ekaterimburgo en la calle Voievodina, 5. El Pabellón de Hierro de Kaslín fue desmontado, trasladado y restaurado.

Desde 1988, el museo comenzó una actividad activa en la formación de la colección, organizando departamentos de pintura rusa, artes decorativas y artes nacionales del siglo XX. Este fue un período de intensa actividad científica y editorial del museo, que adquirió gran notoriedad y estableció contactos con centros científicos y museos de Rusia y el extranjero.

En 2008, se creó en el museo el Centro Regional de Pedagogía Museística y Desarrollo Creativo de Niños y Jóvenes, en colaboración con el Centro Ruso de Pedagogía Museística y Creatividad Infantil del Museo Ruso. El centro desarrolla la conexión del museo con el sistema educativo escolar y realiza proyectos y programas conjuntos.

Desde 2011, el museo organiza el Festival Internacional de Mezzotinto, el mayor proyecto artístico en los Urales, que reúne a artistas de más de cuarenta países que trabajan en esta compleja técnica gráfica.

En septiembre de 2014, el director del Estado Ermitage, Mikhail Piotrovsky, el gobernador de la región de Sverdlovsk, Evgeny Kuyvashev, y el jefe de la administración de Ekaterimburgo, Alexander Yakob, firmaron un acuerdo para la creación del centro cultural y educativo 'Ermitage-Ural', cuya apertura está programada para 2020.

En 2015, el alcalde de Ekaterimburgo, Evgeny Roizman, transfirió al museo su colección de arte naïf, iniciando la creación de una nueva división, 'Museo de Arte Naïf'. La apertura del museo en la calle Rosa Luxemburgo, 18, tuvo lugar en noviembre de 2017.