Neben der Spaso-Transfiguration-Kirche im Kreml erhebt sich das lange gelbe Gebäude der Epiphaniaskathedrale. Sie war Teil des Komplexes der Uglitscher Kathedrale und diente im Gegensatz zur Spaso-Transfiguration-Kirche, in der die Gottesdienste im Sommer stattfanden, für die Wintergottesdienste. Bereits im 17. Jahrhundert gab es an der Kathedrale eine warme Holzkirche des heiligen Alexius, des Menschen Gottes, später wurde die Kapelle der Lobpreisung der Gottesmutter für die Wintergottesdienste genutzt. Im 19. Jahrhundert entstand die Notwendigkeit für eine große Kirche, die ursprünglich an die westliche Seite der Spaso-Transfiguration-Kirche angebaut werden sollte, aber später entschied man sich, sie separat zu bauen.

Der Bau begann 1814 und wurde 1827 abgeschlossen. Neben dem Hauptaltar zu Ehren der Epiphanie gab es in der Kirche zwei Kapellen: die der Don-Muttergottes und die des Zarewitsch Dmitri und Alexander Newski. Die neue Kirche wurde im klassischen Stil gestaltet und stellte einen langen basilikaartigen Bau mit einem Satteldach dar. Die Fassade war mit Pilastern und großen Fenstern geschmückt. Im Osten schloss sich an das Gebäude eine halbrunde Apsis an, im Westen eine Vorhalle mit einem imposanten vier Säulen portikus. Über dem Dach erhob sich auf der östlichen Seite eine große, mit Eisen verkleidete Trommel mit einer Kuppel, einer kleinen Hauptkuppel und einem Kreuz. Auch das Innere war interessant: Von der bescheidenen kleinen Vorhalle konnte man in einen geräumigen rechteckigen Saal mit zwei Säulenreihen gelangen. Die von Timofei Medwedew ausgeführten Malereien erzeugten einen starken Effekt, indem sie Kolonnaden und Stuck darstellten, die den Raum visuell erweiterten und mit kleinen Details ergänzten. Die Hauptmotive befanden sich wahrscheinlich an der Decke. Ein niedriger, einreihiger Ikonostase in Form von Kapellen trennte den Altarbereich, ohne die runde Apsis vollständig zu verdecken.

Das Innere der Kathedrale stellte ein vollendetes klassisches Ensemble mit interessanten Malereien und Dekorationen dar. In der Sowjetzeit wurde das Gebäude jedoch in einen Klub umgebaut, verlor viele Details und war von hässlichen Anbauten umgeben. Die Malereien wurden unter einem Anstrich verborgen, und von dem bemerkenswerten Innenraum blieben nur die Säulen übrig. In den 1980er Jahren wurde die Kathedrale teilweise restauriert. Heute beherbergt sie eine Gemäldegalerie des Museums mit einer ständigen Ausstellung von Kunstwerken des 18. und 19. Jahrhunderts.