Das Neuspasski-Kloster wurde 1490 von Großfürst Ivan III. unter dem Namen Spasa Novogo gegründet, als er Mönche aus dem Kreml-Kloster Spasa na Boru hierher brachte.

Mit dem Aufstieg der Romanows erhielt das Kloster königliche Unterstützung und begann, sein modernes Erscheinungsbild zu gewinnen, da sich hier die Familiengruft dieser Dynastie befand.

In den Jahren 1646 und 1649 war der zukünftige Patriarch Nikon der Archimandrit des Klosters.

In der Krypta der Spaso-Transfiguration-Kathedrale sind die Boyaren Zachariny-Koshkin, die Vorfahren der Romanows, sowie ihre Verwandten: die Fürsten Sitzy, Tscherkasski, Jaroslawski, Obolenski, Trojekurov, Trubetskoy, Naryshkin und andere Vertreter des Adels der vorkatarinischen Epoche beigesetzt.

Am 4./17. September 1995 wurden, mit der Segnung von Patriarch Alexius II. von Moskau und ganz Russland, die Überreste des Großfürsten Sergei Alexandrowitsch feierlich aus dem Kreml in das Kloster überführt, der am 4./17. Februar 1905 ermordet wurde.

Auf dem Gelände des Klosters wurde auch ein Denkmal zum vierhundertjährigen Bestehen der Thronbesteigung der Romanow-Dynastie errichtet.

Das Kloster wurde 1918 geschlossen, und im selben Jahr wurde auf seinem Gelände ein Konzentrationslager eingerichtet. Ab 1935 wurde das Kloster von der Wirtschaftsverwaltung des NKWD verwaltet.