Крестовоздвиженский монастырский собор был заложен в сентябре 1905 года, в день перенесения мощей святого Симеона Верхотурского. Освящение собора и перенос в него мощей уральского святого состоялись 11 сентября 1913 года, в год 300-летия династии Романовых. В этот день монастырь получил телеграмму из Ливадии от Царской семьи с поздравлениями и просьбой о молитвах перед ракой святого. Над мощами Симеона была установлена сень, подаренная императорской семьей, с золотой надписью о ее сооружении в 1914 году.

Крестовоздвиженский собор стал одним из крупнейших храмов России, вмещая до четырех тысяч человек. Его величие подчеркивало значимость Верхотурья в православной жизни страны. Собор поражал современников красотой убранства: купола были покрыты цинком, а центральный иконостас изготовлен из фаянса на московской фабрике Кузнецова.

В 1919 году в Верхотурье пришли большевики, и вскоре в соборе произошло вскрытие мощей святого Симеона. В 1930-х годах собор был закрыт, его иконостас разрушен, а ценности разграблены. Храм пытались переоборудовать под кинотеатр, а затем использовали для нужд колонии для несовершеннолетних.

В 1990 году Свято-Николаевский монастырь вернулся в лоно Православной Церкви. Сегодня собор возрожден, и тысячи паломников приезжают на Урал, чтобы поклониться святому Симеону Верхотурскому.

В 2012-2014 годах проведена реставрация, включающая расчистку и окраску куполов, реставрацию кровли и окон, ремонт водостоков и восточного фасада. Также были восстановлены интерьеры, центральный барабан, лепной декор и кирпичная кладка.