В 1921 году в бывшем здании офицерского собрания был открыт Центральный музей Тавриды. На первом этаже разместились отделы археологии и истории культуры, а на втором, с 1922 года, картинная галерея. Во флигеле находился отдел революции.

В 1937 году музей переехал на улицу Пушкина, оставив в старом здании галерею и панораму «Штурм Перекопа» Н. С. Самокиша, посвящённую разгромлению Врангеля в Крыму.

Во время Великой Отечественной войны при эвакуации через Керчь почти вся коллекция погибла в результате налёта Люфтваффе. Оккупанты использовали здание как вещевой склад. В декабре 1943 года члены Симферопольской подпольной комсомольской организации совершили налёт на склад, захватив оружие и обмундирование, что позволило провести диверсионные операции. При отступлении в апреле 1944 года здание было подожжено.

Галерея возобновила работу в 1947 году, пополнив коллекцию картинами из центральных музеев СССР. В 1966 году она была переименована в Симферопольский художественный музей.

В выставочном комплексе музея проходят биеннале молодых крымских художников и выставки из фондов музея.

Коллекция Центрального музея Тавриды состояла из национализированных произведений искусства, в том числе картин, скульптур и антиквариата, преимущественно из бывших владений царской семьи Романовых и высших должностных лиц Российской империи. Коллекция западноевропейского искусства считалась одной из лучших в СССР.

В мае 1923 года газета «Красный Крым» описывала открытие экспозиции музея, упоминая работы Г. Рени, К. Дольче и мраморный бюст Вероккио. В зале искусства XVIII-XIX веков были представлены русские художники, такие как К. Брюллов и И. Айвазовский.

Коллекция пополнялась за счёт поступлений из Третьяковской галереи и Русского музея. В 1927 году она насчитывала 1871 экспонат. Документы 1931 года свидетельствуют о бесконтрольности фондов, что приводило к хищениям.

Панораму «Штурм Перекопа» выставили в картинной галерее Симферополя в 1940 году. За два месяца её посетили 50 тысяч человек.

По официальной версии, экспозиция музея была уничтожена немецкой авиацией в 1941 году. Уцелело только 27 полотен из 2170. Существует версия, что экспонаты не покидали Крым, а акт об их гибели был фиктивным.

Оккупанты вывезли из Крыма почти все художественные ценности. Служба «Украина» занималась отбором искусства, многие работы были уничтожены как «дегенеративное искусство».

Ларина Кудряшова, директор музея в 2008 году, отмечала, что довоенная коллекция представляла большую ценность, чем послевоенная.

Оккупационные войска разрушили здание музея, использовав его как склад и конюшню. При отступлении в 1944 году они демонтировали отопление и подожгли музей.

После войны было издано постановление о восстановлении экспозиции. Галерея открылась в 1947 году, пополнив коллекцию работами советских художников.

В настоящее время в фондах музея хранится около 7000 произведений искусства. Экспозиция состоит из дореволюционного и советского искусства, а также зала искусства XX века.

В дореволюционном отделе представлены иконы и работы русских и украинских мастеров. В отделе советского искусства экспонируются работы таких художников, как М. Б. Греков и Н. С. Самокиш.

В 1990-е годы была создана экспозиция «Художники Украины». В экспозиции «Крымское искусство XX века» представлены работы крымских художников.

Наиболее значительные экспонаты включают портреты и пейзажи известных мастеров. Ценнейший экспонат, работа А. И. Куинджи «Ночь на Днепре».

Ахенская коллекция, состоящая из 87 полотен, была вывезена в СССР после войны. В 1953 году картины были переданы из Ялтинского краеведческого музея в Симферопольский музей.

В 2007 году выяснилось, что 70 картин из Ахенского музея находятся в Симферополе. Немецкая версия находки вызвала удивление украинских экспертов.

В 2003 году Сергей Кот поднял вопрос о пребывании картин из Ахенского музея на Украине. В 2007 году Ларина Кудряшова провела исследование коллекции и подготовила её к экспозиции.

Директор музея допускает временную экспозицию ахенских полотен в Германии при условии их возвращения.

Здание музея долгое время находилось в аварийном состоянии. В 2017 году проводились противоаварийные работы и ремонт крыши.