Пятницкое кладбище, как и многие другие известные московские некрополи, было основано в 1771 году в ответ на эпидемию чумы. В то время было запрещено хоронить в пределах города, и новые кладбища появились за Камер-Коллежским валом. При каждом из них сразу же строили деревянные храмы для проведения отпеваний. На кладбище за Крестовской заставой, неподалеку от Троицкой дороги (ныне проспект Мира), в 1772 году была возведена деревянная церковь в честь преподобной Параскевы Пятницы, что и дало название всему некрополю. В 1830 и 1835 годах деревянная церковь была заменена каменной на новом месте и получила новое посвящение, во имя Троицы Живоначальной.

В южной стене Троицкой церкви сохранилось надгробие Федора Симеоновича Протопопова, настоятеля храма, при котором было построено нынешнее здание. Значительная часть средств на строительство была получена по завещанию купца Ф.В. Свешникова. Проект церкви в стиле ампир был разработан архитекторами А.Г. Григорьевым и Ф.М. Шестаковым. К основному зданию храма с западной стороны примыкает вытянутая трапезная, а вход отмечен трехъярусной колокольней. В трапезной освящены два боковых придела: преподобной Параскевы Пятницы (в память о старой кладбищенской церкви) и преподобного Сергия Радонежского. При въезде на кладбище были построены два симметричных дома причта с ампирной отделкой фасадов.

На месте старой деревянной Пятницкой церкви находилась часовня, которую в 1916-1917 годах заменили небольшой церковью во имя святого Симеона Персидского с фамильной усыпальницей храмоздателя, построенной на средства московского купца С.С. Зайцева. Она выполнена в неорусском стиле, украшена стилизованными зубцами, напоминающими завершения кремлевской стены, и увенчана одной главой.

Самые старые из сохранившихся надгробий относятся к 1820-м годам. Пятницкое кладбище изначально считалось купеческим. Например, недалеко от входа находится фамильный склеп "водочных королей" Смирновых, созданный архитектором Г.А. Гельфрейхом. Однако здесь есть и дворянские захоронения, такие как могила московского генерал-губернатора, участника Отечественной войны 1812 года графа Ф.В. Ростопчина.

Троицкая церковь не закрылась после революции, хотя и лишилась части своего убранства в ходе изъятия церковных ценностей в 1922 году. Церковь святого Симеона Персидского, лишенная крестов и колоколов, стала складом кладбищенского инвентаря. После реставрации 1990-х годов на ее втором этаже была создана часовня.