Точная дата и обстоятельства основания монастыря остаются неизвестными. Монахи полагают, что монастырь был основан не позднее XIV века. Согласно преданию, благочестивая крестьянка нашла небольшую икону святителя Николая Чудотворца у реки Шахмы, ранее называвшейся Шартомой, и вскоре неподалеку была основана обитель святителя Николая. По другой версии, монастырь основали иноки, бежавшие из Суздаля после монгольского нашествия. Первое документальное упоминание о монастыре встречается в духовной грамоте 1425 года, подписанной архимандритом Шартомского монастыря Кононом. В этом документе удельная княгиня Мария передает часть своих земель суздальскому Спасо-Евфимиеву монастырю и Шартомскому монастырю. Подаренные земли и наличие архимандрита свидетельствуют о значительном влиянии монастыря в то время. В 1506 году великий князь Василий III даровал монастырю несудимую грамоту, а в 1553 году царь Иван IV передал монастырю деревни из владений князей Горбатых, что подчеркивает рост его значимости. XVII век оказался менее благоприятным: во время Смуты обитель сильно пострадала от польско-литовских набегов.

В 1624 году монастырь вновь подвергся нападению разбойников, которые убили нескольких монахов и похитили казну. В 1645 году, при архимандрите Иоасафе, монастырь полностью сгорел от удара молнии. После пожара обитель начали восстанавливать в камне на новом месте, ближе к устью Молохты. Первым каменным строением стал Никольский собор.

Со временем монастырь утратил свое значение. Секуляризационная реформа 1764 года нанесла удар по его материальному благосостоянию: значительные владения были отобраны, а подчиненные монастырю обители, такие как Шуйский Троицкий монастырь и другие, закрыты или превращены в приходские храмы. Обитель стала третьеклассным монастырем с 12 монахами, управляемым игуменами. До середины XIX века у стен монастыря ежегодно проходила Никольская ярмарка, привлекавшая купцов из окрестных регионов. В XVIII веке монастырь поддерживали дворяне Шуйского уезда и купцы из Ярославля, Ростова Великого, Кинешмы и Шуи. В XIX веке, с появлением железной дороги, ярмарки утратили значение, что негативно отразилось на благосостоянии монастыря. В конце XIX века монастырь испытывал финансовые трудности и неоднократно обращался за помощью к Святейшему синоду и благотворителям. Несмотря на поддержку шуйских и иваново-вознесенских фабрикантов, после строительства железной дороги Шуя, Иваново-Вознесенск, оттянувшей поток путников, монастырь постепенно беднел. В середине 1920-х годов монастырь был закрыт, кельи стали жилыми помещениями для жителей села Введенье, пострадавших от пожара, а церковные здания использовались как склады местного колхоза до начала 1980-х годов. В 1960 году комплекс Николо-Шартомского монастыря был поставлен под государственную охрану как памятник культовой архитектуры. Осенью 1990 года монастырь был возвращен Русской православной церкви. К этому времени часть зданий уже была в руинах. Реставрация началась в середине 1980-х годов и продолжается до сих пор с участием монастырской братии.

С числом насельников более 100 человек, это один из крупнейших мужских монастырей в России. Монастырь занимается строительными и сельскохозяйственными работами, а также духовно-просветительской деятельностью. Ежедневно проводятся богослужения по монастырскому чину. В 2012 году здесь разместилось епархиальное управление новоучрежденной Шуйской епархии.

Несколько храмов в Иваново, Шуе, Юрьевце и поселке Палех являются подворьями Николо-Шартомского монастыря. В Иванове создан детский приют для мальчиков. На подворьях ведется духовно-просветительская работа и проводятся внебогослужебные беседы.