Торжественное открытие Нерехтского краеведческого музея состоялось 14 мая 1975 года. Музей разместился в здании бывшей «частной аптеки», построенной в начале XX века в стиле модерн. Первоначально музеем руководили Иван Федорович Ревин и Елизавета Васильевна Ерофеева. Основу коллекций составили предметы, собранные краеведческим кружком при Доме пионеров под руководством Игоря Георгиевича Большакова.

В 1980-е годы в Нерехте началась реставрация храмов, инициатором которой стала Н.П. Родионова, возглавившая Нерехтский филиал в 1983 году. Благодаря реставрации музей объединил вокруг себя всех, кто стремился к возрождению города. В это время музей стал культурно-духовным центром Нерехты. После завершения реставрации он расположился в двух храмах, Богоявления и Воскресения, Казанской колокольне и здании бывшей «частной аптеки». В 1997 году по решению губернатора Костромской области В.А. Шершунова при музее был создан духовно-культурный центр «Дорога к храму».

В 2004 году в музее открылась экспозиция «Нерехта. Одна из многих». В 2005 году музей получил Диплом и специальный приз жюри фестиваля «Интермузей-2005» в Москве за лучшую презентацию проекта «Нерехта. Одна из многих». В 2004 году губернатор В.А. Шершунов решил передать здание «Ансамбля Брюхановской больницы» музею. Спустя 10 лет, 2 августа 2014 года, состоялось торжественное открытие нового музейного объекта, приуроченное к 800-летию Нерехты. Реставрация проходила под патронажем губернатора Сергея Константиновича Ситникова.

В 2009 году заведующей музеем стала Ольга Михайловна Майорова. В 2017 году на Варварином подворье музея был открыт Музей Мечты в честь первого полета на воздушном шаре в 1731 году жителем Нерехты Ефимом Крякутным. В этом же году Нерехтскому краеведческому музею, филиалу ОГБУК «Костромской государственный историко-архитектурный и художественный музей-заповедник», было присвоено имя заслуженного работника культуры Нины Петровны Родионовой.

Уже более 40 лет музей занимается сбором архивов об истории края, купеческих родах, предпринимателях, благотворителях, нерехтчанах, первопроходцах и людях, творящих историю. В фондах музея хранятся уникальные коллекции, включающие гончарную посуду, нерехтские шали и платки, старопечатные книги, церковное облачение, самовары, утюги, сундуки и многое другое, всего более 12 тысяч единиц хранения.