Летом 1837 года за 72 тысячи рублей был приобретен один из лучших домов города для размещения училища. Этот дом, принадлежавший купцу Я. И. Билибину, находился в Архангельском переулке, который сейчас известен как улица Дарвина.

В течение трех лет, до сентября 1840 года, в здании проводились перестройки для нужд училища, и только после этого начались учебные занятия.

В 1903 году на съезде епархиального духовенства было решено построить храм при духовном училище. 1 декабря 1904 года храм был освящен в честь Гурия Казанского.

Училище прекратило свою работу в 1918 году.

В 1992 году Калужское духовное училище было вновь открыто. Преподавательский состав сформировали из представителей духовенства епархии. Программа обучения была составлена по образцу московских духовных школ и предусматривала трехлетний курс.

3 августа 1995 года здание бывшего духовного училища (ул. Дарвина, 13/33) было передано епархии. До этого времени в нем размещались Калужский медико-технический лазерный центр, агентство поддержки малого бизнеса, швейная мастерская, ломбард, экономическая школа и другие организации.

С августа 1995 года в здании духовного училища находился Казанский девичий монастырь. В 2011 году монастырь переехал в восстановленные здания в деревне Спас.

В 1996 году училище было преобразовано в семинарию с четырехлетним курсом обучения.

Указом Священного Синода от 7 июля 2002 года Калужское женское епархиальное училище было преобразовано в Калужское духовное училище с набором учащихся обоего пола, и 31 августа 2002 года состоялось его открытие.