История главного православного собора Одессы тесно переплетается с историей самого города. В древности каждый город начинался с храма. Осваивая новое место, люди устанавливали крест, на этом месте строили церковь и проводили первый молебен "во основание града сего". Со временем город разрастался, появлялись новые церкви, но первый храм оставался главным.

Кафедральный Спасо-Преображенский собор, ровесник Одессы, был свидетелем многих значимых событий в городе. Соборный парк, где расположен собор, по замыслу основателей должен был стать главной площадью Одессы. Первый камень в основание храма был заложен в 1795 году. Проект инженера В. Вонрезанта предусматривал завершение строительства в 1797 году, но оно было приостановлено из-за того, что Павел I, ставший в 1796 году императором, прекратил финансирование, обещанное Екатериной II. После его скоропостижного ухода в 1801 году, благодаря усилиям Осипа Дерибаса, финансирование возобновилось, и под руководством архитектора Франца Фраполли строительство завершилось в 1809 году.

25 мая 1809 года церковь была освящена и получила название Спасо-Преображенская. Брат Франца, Джованни Фраполли, также участвовал в строительстве, создав проект колокольни высотой 74 метра, построенной с 1825 по 1837 год. Главный колокол был отлит из 28 турецких пушек, захваченных в 1828-1829 годах. Шпиль колокольни был виден с моря и упоминался в лоциях.

Историки предполагают, что в соборе могли встречаться Пушкин и Лермонтов. 9 октября 1828 года император Николай I молился в соборе после спасения от бури. В 1837 году Одесса стала резиденцией херсонско-таврического архиерея, и собор начали перестраивать. Архитектор Д. Гейденрейх в 1841 и 1848 годах построил трапезную часть, соединив колокольню и старую церковь. В 1854 году в соборе находился медный крест, отлитый из монет солдат, проходивших через Одессу в Севастополь.

Во время Крымской войны город подвергся обстрелу, но собор устоял. В 1889 году здесь крестили Анну Ахматову. В 1894 году собор отремонтировали по проекту Л. Прокоповича, а в 1900-1903 годах провели реконструкцию, изменив фасады и интерьер. После этого собор вмещал до 9 тысяч человек.

В 1919 году в соборе отпевали актрису Веру Холодную. Здесь были похоронены граф Михаил Воронцов и его супруга Елизавета. В 1936 году собор был разрушен, а на его месте в 1950-х годах стоял памятник Сталину.

Восстановление собора началось в 1999 году. Он был воссоздан в том виде, который имел после реконструкции 1903 года. Размеры здания составляют 46,6 на 90,6 метров, высота колокольни, 72 метра. В 2008 году был отлит 14-тонный колокол, крупнейший в Украине. В 2010 году Патриарх Кирилл освятил главный алтарь, завершив восстановление собора. Центральный иконостас расписывал художник Георгий Журавский. В 2005 году состоялось перезахоронение останков Воронцовых, а в 2010 году, освящение восстановленного собора.