Die Geschichte der Haupt-orthodoxen Kathedrale von Odessa ist eng mit der Geschichte der Stadt selbst verwoben. In der Antike begann jede Stadt mit einem Tempel. Wenn Menschen einen neuen Ort besiedelten, errichteten sie ein Kreuz, bauten an diesem Ort eine Kirche und hielten den ersten Gottesdienst "zum Fundament dieser Stadt" ab. Im Laufe der Zeit wuchs die Stadt, neue Kirchen entstanden, aber der erste Tempel blieb der wichtigste.

Die Kathedrale der Verklärung des Erlösers, ein Zeitgenosse von Odessa, war Zeugin vieler bedeutender Ereignisse in der Stadt. Der Kathedralenpark, in dem sich die Kathedrale befindet, sollte nach dem Plan der Gründer der Hauptplatz von Odessa werden. Der erste Stein für den Tempel wurde 1795 gelegt. Das Projekt des Ingenieurs W. Wonrezant sah vor, den Bau 1797 abzuschließen, aber es wurde aufgrund der Einstellung der Finanzierung durch Paul I, der 1796 Kaiser wurde, unterbrochen. Nach seinem plötzlichen Tod im Jahr 1801 wurde die Finanzierung dank der Bemühungen von Osip Deribas wieder aufgenommen, und unter der Leitung des Architekten Franz Frappoli wurde der Bau 1809 abgeschlossen.

Am 25. Mai 1809 wurde die Kirche geweiht und erhielt den Namen Verklärung des Erlösers. Der Bruder von Franz, Giovanni Frappoli, war ebenfalls am Bau beteiligt und entwarf den 74 Meter hohen Glockenturm, der von 1825 bis 1837 erbaut wurde. Die Hauptglocke wurde aus 28 türkischen Kanonen gegossen, die 1828-1829 erbeutet wurden. Der Turm war vom Meer aus sichtbar und wurde in den Seekarten erwähnt.

Historiker vermuten, dass sich Pushkin und Lermontov in der Kathedrale getroffen haben könnten. Am 9. Oktober 1828 betete Kaiser Nikolaus I. in der Kathedrale nach seiner Rettung vor einem Sturm. 1837 wurde Odessa Residenz des Erzbischofs von Cherson und Taurien, und die Kathedrale begann mit Umbauten. Der Architekt D. Heydenreich baute 1841 und 1848 den Speisesaal und verband den Glockenturm mit der alten Kirche. 1854 befand sich in der Kathedrale ein kupfernes Kreuz, das aus den Münzen von Soldaten gegossen wurde, die durch Odessa nach Sewastopol zogen.

Während des Krimkriegs wurde die Stadt beschossen, aber die Kathedrale hielt stand. 1889 wurde hier Anna Achmatowa getauft. 1894 wurde die Kathedrale nach dem Projekt von L. Prokopowitsch renoviert, und von 1900 bis 1903 fand eine Rekonstruktion statt, bei der die Fassaden und das Innere verändert wurden. Danach bot die Kathedrale Platz für bis zu 9.000 Menschen.

1919 wurde in der Kathedrale die Schauspielerin Vera Kholodnaya beigesetzt. Hier wurden Graf Michail Woronzow und seine Frau Elisabeth beerdigt. 1936 wurde die Kathedrale zerstört, und an ihrer Stelle stand in den 1950er Jahren ein Denkmal für Stalin.

Die Wiederherstellung der Kathedrale begann 1999. Sie wurde in dem Zustand rekonstruiert, den sie nach der Rekonstruktion von 1903 hatte. Die Abmessungen des Gebäudes betragen 46,6 auf 90,6 Meter, die Höhe des Glockenturms beträgt 72 Meter. 2008 wurde eine 14-Tonnen-Glocke gegossen, die größte in der Ukraine. 2010 weihte Patriarch Kyrill den Hauptaltar und beendete die Wiederherstellung der Kathedrale. Der zentrale Ikonostase wurde vom Künstler Georgij Schurawski bemalt. 2005 fand die Umbettung der Überreste der Woronzows statt, und 2010 die Weihe der wiederhergestellten Kathedrale.