Музей представляет собой уникальное культурное пространство, объединяющее знания о прошлом, размышления о настоящем и взгляды на возможное будущее. История Большесельского музея начинается с 21 июня 1969 года. При его открытии особое внимание уделялось экспозициям, посвященным истории Большесельской партии. В начале 70-х годов музей временно не функционировал, но в 1973 году вновь открыл свои двери для посетителей. На протяжении этого времени он существовал как народный музей, а в 2001 году при районном Доме культуры был создан музейно-выставочный центр. В 2015 году было принято постановление главы о создании юридического лица МУК «Большесельский историко-художественный музей».

Сотрудники музея активно работают над пополнением фонда. В 2016 году произошло объединение Дома культуры, библиотеки и музея, в результате чего был создан отдел музейно-выставочной деятельности, которым руководит Грачева Надежда Михайловна.