Святые Косма и Дамиан считаются покровителями кузнецов, поэтому до 1794 года Космодемьянский храм в Калуге располагался на Богоявленской улице, рядом с кузницами. Позже и кузницы, и храм были перенесены к Московским воротам.

Храм пострадал от пожара в 1754 году, а колокольню построили только в 1836 году. В 1881 году обновили и вызолотили главный иконостас, а в 1886 году установили иконостасы приделов, украшенные резьбой и позолотой. В 1888 году храм был расписан, а существующая живопись обновлена.

В описях 1626 и 1685 годов он упоминается как церковь Николая Чудотворца за лавками, деревянная, с шатром, в старом остроге, с приделом во имя Космы и Дамиана. В XVIII веке храм находился возле нынешнего Богоявленского храма. В 1754 году деревянный храм сгорел, а в 1755 году на его месте построили новый каменный храм в честь святого Николая. В 1794 году, согласно новому плану Калуги, Никольский храм был разобран и перенесен на новое место, строительство завершилось в XVIII веке.

Главный престол нового храма освятили во имя Спаса Нерукотворного, но в народе церковь продолжали называть Козьмодемьянской, хотя этим святым был посвящён только один из приделов, другой был во имя святого Николая.

До революции в храме хранились ценные предметы, такие как Евангелие на синей бумаге (1755 год) и требник 1658 года. Церковь славилась иконой Божией Матери «Страстная», украшенной серебряной ризой, жемчугом и драгоценными камнями. Также здесь находилась Почаевская икона Божией Матери, привезенная из Почаевской лавры, которую раз в неделю спускали для поклонения.

Несмотря на уникальную красоту, храм пострадал от советского вандализма. Священники Антоний (Кобелев) и Николай Вылежинский были арестованы в 1926 году за "антисоветскую агитацию". Антоний был сослан в Белгородскую область и расстрелян в 1931 году, судьба Николая после ссылки в Нижегородскую область неизвестна.

В 1937 году храм закрыли и использовали как место временного содержания заключённых. Закрытие сопровождалось кощунствами и святотатством. Комсомольцы пытались закрасить фрески, но изображения святых проступали сквозь краску. При попытке сбить изображения один из комсомольцев упал замертво. При снятии колоколов один из участников упал и был раздавлен колоколом.

После закрытия храм использовали как изолятор, а затем как гараж и склады. В 1960 году его признали памятником архитектуры. Несмотря на это, храм продолжал разрушаться, а его ценности исчезли.

17 июля 1992 года храм вернули Калужской епархии и он стал Архиерейским Подворьем. 27 августа 1998 года архиепископ Климент освятил престол центрального алтаря, и в храме возобновились богослужения.

С 1992 по 1996 годы настоятелем был протоиерей Николай Суходолов, с 1997 по 2016 годы, протоиерей Георгий Гафаров. С 23 мая 2016 года настоятелем назначен протоиерей Сергий Третьяков, проректор Калужской духовной семинарии.

В храме продолжаются богослужения и реставрационные работы. Перед южным фасадом установлен памятник павшим в Афганистане, Чечне и других "горячих точках", что делает церковь также поминальной воинской.

При храме работают две воскресные школы для детей и взрослых. По субботам проводятся духовно-просветительские беседы и организуются паломнические поездки.