Здание было торжественно заложено 22 июня 2000 года мэром Оренбурга Г.П. Донковцевым и Почетным гражданином города Ю.Д. Гаранькиным, а его открытие состоялось 15 августа 2003 года. Дом памяти расположен на Проспекте Победы и задуман как продолжение мемориала Вечного огня. Архитектор С.Е. Смирнов спроектировал здание в виде часовни. Основная цель Дома Памяти, увековечить имена жителей Оренбурга. В компьютерной базе данных содержатся имена всех похороненных с 1900 года. В центральном зале можно найти настольные альбомы, охватывающие период с 1924 по 1955 год.

С 1999 года городская администрация издает «Книгу памяти», в которой перечислены имена всех оренбуржцев, умерших за прошедший год. Вторая часть книги посвящена горожанам, чья деятельность заслуживает особого внимания. В Доме Памяти можно ознакомиться с этими книгами или приобрести их. На мраморных досках увековечены имена воинов-интернационалистов, погибших в Афганистане, ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС, сотрудников милиции, погибших при исполнении служебного долга в Оренбурге, а также оренбуржцев, отдавших свои жизни во время службы на Кавказе.