Увековечение памяти Ленина в Симбирске началось с установки мемориальных досок на доме Ульяновых на Московской улице. В 1918 и 1926 годах на этом доме появились три доски, последняя из которых, выполненная художником А. А. Пластовым, сохранилась до наших дней. На мраморной доске написано: «Здесь жил Владимир Ильич Ульянов-Ленин в 1878 и 1887 годах», а также изображен барельеф Ленина.

В 1923 году дом Ульяновых был национализирован и в нём открылся Музей революции имени В. И. Ленина. Музей состоял из четырёх разделов, которые освещали жизнь и деятельность Ленина, историю революционного движения в губернии, Октябрьской революции и партии большевиков.

В марте 1928 года была создана комиссия по реставрации дома Ульяновых для создания экспозиции, отражающей быт семьи в 70-80-е годы XIX века. Музей в новом формате открылся 7 ноября 1929 года.

В начале 1930-х годов была проведена реконструкция усадьбы. Для долговременного сохранения дома и построек в 1946 и 1947 годах были проведены работы по консервации деревянных конструкций. Музей вновь открылся 24 августа 1947 года и в таком виде существует до сих пор.

2 ноября 1941 года в южной части усадьбы, в бывшем особняке барона Х. Г. Штемпеля, открылся филиал Центрального музея В. И. Ленина с экспозицией о жизни и деятельности Ленина. Сейчас это Музей современного искусства имени А. А. Пластова на улице Льва Толстого, 51.

27 декабря 1973 года указом Президиума Верховного Совета СССР Дом-музей В. И. Ленина в Ульяновске был награждён орденом Октябрьской Революции за большую работу по пропаганде ленинских идей и коммунистическому воспитанию трудящихся.