История музея началась в 1963 году, когда при Кировской писательской организации был создан литературный музей на общественных началах. В его формировании участвовали писатели, книголюбы, краеведы и старожилы Кирова.

Первая выставка открылась весной 1967 года в библиотеке им. А. И. Герцена. Через год музею предоставили помещение в доме, где с 1848 по 1855 год жил в ссылке М. Е. Салтыков-Щедрин. Сегодня это памятник истории и культуры федерального значения.

25 октября 1968 года состоялось торжественное открытие Кировского литературного музея, в основе которого был мемориальный кабинет писателя. В 1971 году музей стал отделом Кировского областного краеведческого музея. В 1980 году, после открытия музея А. С. Грина, литературный музей преобразовали в Дом-музей М. Е. Салтыкова-Щедрина. В 1997 году была создана новая экспозиция, включающая подлинные предметы XIX века из губернского правления и домов вятских знакомых писателя, редкие издания книг, журналов, газет, а также фотографии и документы того времени.

Память о писателе сохраняется в изданиях его произведений, работах современных художников и фотографов, запечатлевших места, где жил и работал М. Е. Салтыков-Щедрин.

Музей сохраняет литературные традиции: здесь отмечают юбилеи писателей-земляков, проходят встречи с кировскими писателями и поэтами, литературные вечера, открываются выставки, посвящённые важным событиям литературной жизни города. Среди выставок музея: «Народные писатели Латвии в Кировской области», рассказывающая о ссылке Яна Райниса в Вятскую губернию и жизни латышских писателей в Кировской области во время Великой Отечественной войны, а также “История книги и письменности на Вятской земле”. Сегодня музейная деятельность направлена на привлечение посетителей разных возрастов и интересов.

Дом-музей М. Е. Салтыкова-Щедрина совместно с областной научной библиотекой им. А. И. Герцена организует в Кирове Салтыковские чтения.

Музей стал одним из культурных центров города, любимым и почитаемым жителями и гостями Кирова.