Храм Знамения Божией Матери и святых Жён-Мироносиц является первой приходской каменной церковью в Верхнем посаде Нижнего Новгорода. Это первый в истории древнерусского зодчества храм типа "корабль", где алтарь, молельный зал, трапезная и колокольня над западным входом расположены строго по оси. В этом приходе родились чудотворцы Евфимий Суздальский и Макарий Желтоводский. В одном здании находятся две церкви: зимняя, посвящённая иконе Божией Матери "Знамение", и летняя, Жён-Мироносиц.

Изначально в XIII веке здесь была построена деревянная церковь, а в 1649 году, каменная двухэтажная. В 1805 году на средства купца П. Переплетчикова к северной стороне трапезной был пристроен кирпичный двухэтажный придел: внизу в честь апостолов Петра и Павла, вверху, Евфимия Суздальского, а в трапезной, Макария Желтоводского. После пожара 1848 года фресковая роспись интерьеров была обновлена. В 1894 и 1896 годах приделы расширили. М.П. Дмитриев сделал исторически ценные фотографии, которые использовались при восстановлении храма в начале XXI века.

После революции церковь была закрыта, купола разрушены, а в здании разместился техникум лёгкой промышленности. В 1990-х годах храм был возвращён Нижегородской епархии. К июлю 2004 года был установлен купол над приделом Преподобного Макария Желтоводского и Унженского Чудотворца, велись работы по золочению главного купола. Золочение двух крестов проводилось на Арзамасском подворье Свято-Троицкого Серафимо-Дивеевского монастыря. В сентябре 2004 года епископом Георгием были освящены новые купола и кресты, а 10 октября 2006 года освящён и установлен большой крест на колокольню.

Рядом с церковью проходит городское трамвайное кольцо. Летом 2005 года часть трамвайного полотна длиной 200 метров была заменена с использованием виброизолирующего покрытия.

В 2007 году Владыка Георгий, посещая храм, поручил составить смету и разработать проект реконструкции нижней церкви.

В марте 2008 года правительство Нижегородской области утвердило границы территорий объектов культурного наследия федерального значения, включая церковь Жён-Мироносиц и Дом Петра Первого.

31 декабря 2009 года архиепископ Георгий провёл Божественную литургию. После богослужения настоятель храма игумен Василий Данилов подарил владыке икону Спасителя. В апреле 2011 года Владыка отметил завершение первого этапа реставрации, подчеркнув, что храм благоустроен внешне, и предстоят работы по внутренней отделке и устройству иконостасов в четырёх приделах. Для каждого иконостаса был подготовлен проектный альбом. В июле начались работы над иконостасом для нижнего придела в честь иконы Божией Матери "Знамение". Деревянный иконостас будет двухъярусным и выполнен в византийском стиле сотрудниками мастерской Ковчег. В сентябре началась роспись алтаря в нижнем приделе.

25 января 2012 года архиепископ Георгий совершил чин Великого освящения нижнего храма в честь иконы Божией Матери "Знамение". Затем Владыка отслужил первую за долгие годы Божественную литургию. 29 декабря был освящён придел в честь преподобных Макария Желтоводского и Евфимия Суздальского.

18 декабря 2013 года митрополит Георгий в сослужении епископа Лысковского и Лукояновского Силуана совершил чин Великого освящения придела в честь святых апостолов Петра и Павла.