Первое упоминание о церкви датируется 1625 годом, однако предполагается, что она была основана еще в конце XVI века. Вероятно, ее посвящение связано с тем, что венчание Бориса Годунова на царство в 1598 году совпало с днем святого Симеона Столпника. В память об этом в Москве появились две церкви, посвященные Симеону: одна за Яузой, другая в Поварской слободе. Деревянное здание сгорело в Смутное время, но вскоре было восстановлено. Каменный храм был построен на средства казны по указу царя Федора Алексеевича в 1676 и 1679 годах.

Церковь имеет традиционную структуру: с запада к широкой трапезной с двумя одноглавыми приделами примыкает шатровая колокольня, а с востока расположен четверик с тремя алтарными апсидами. Основная часть храма увенчана пятиглавием, покоящимся на горке кокошников. Особое внимание привлекает карниз, выполненный из кирпичей, установленных под углом друг к другу. В южной и северной стенах церкви сохранились несколько белокаменных надгробных таблиц XVII и XVIII веков, напоминающих о приходском кладбище, существовавшем здесь ранее.

После постройки каменного храма Симеоновским стал только один из приделов в трапезной, а главный престол храма был освящен в честь праздника Введения Пресвятой Богородицы во Храм. Еще один придел изначально был посвящен Николаю Чудотворцу, но в 1759 году его переосвятили во имя святого Димитрия Ростовского.

Церковь известна как место венчания многих выдающихся личностей российской истории и культуры. В 1816 году здесь сочетались браком писатель С.Т. Аксаков и О.С. Заплатина, а в 1866 году, будущий обер-прокурор Святейшего Синода К.П. Победоносцев и Е.А. Энгельгардт. Однако самое известное венчание произошло здесь в 1801 году, когда граф Н.П. Шереметев женился на своей крепостной актрисе П.И. Жемчуговой-Ковалёвой. Церемония проходила тайно, чтобы избежать скандала из-за "неравнородного брака" в среде дворянства.

Среди знаменитых прихожан Симеоновской церкви был Н.В. Гоголь, который жил неподалеку и перед смертью в 1852 году был причащен настоятелем храма. В деревянном доме, стоявшем к северу от церкви до 1960-х годов, жил известный актер П.С. Мочалов. В 1829 и 1832 годах на Малой Молчановке вместе с бабушкой жил М.Ю. Лермонтов; в этом доме сейчас находится музей.

В 1938 году церковь святого Симеона Столпника была закрыта и предназначена к сносу. Хотя эти планы не были реализованы, здание сильно пострадало, лишившись глав и шатрового завершения колокольни. Внутри разместилась столярная мастерская. В 1961 и 1964 годах, во время строительства Нового Арбата, церковь снова оказалась под угрозой сноса, но благодаря вмешательству деятелей культуры началась реставрация. К 1966 году храм обрел свой исторический облик, но без крестов на главах, которые были восстановлены только в 1990 году, когда здание вернули общине верующих. Вскоре церковь была заново расписана изнутри, воссозданы иконостасы главного храма и приделов, и возобновились богослужения. Сегодня храм святого Симеона Столпника остался единственным на Поварской улице, все остальные церкви были уничтожены в XX веке. Историческое окружение храма также почти утрачено, его окружает Новый Арбат.