В Москве долгое время существовали приходские кладбища: у каждой церкви был свой небольшой погост для захоронения местных жителей. С эпохи Петра I предпринимались попытки запретить захоронения в городской черте, но реальные изменения начались лишь при императрице Елизавете. В рамках постепенного упразднения приходских кладбищ (окончательно они перестали использоваться после эпидемии чумы в Москве 1770-1771 годов) было создано специальное кладбище для непривилегированных сословий, то есть для бедных. Оно было расположено возле Марьиной рощи и стало первым общегородским кладбищем, открытым в 1750 году. При нем была построена кладбищенская церковь для отпевания и поминовения усопших, небольшой деревянный храм во имя святого Лазаря Четверодневного, по которому кладбище получило название Лазаревского.

Со временем деревянная церковь обветшала, и в 1782 году президент Московского магистрата, титулярный советник Лука Иванович Долгов, получил разрешение на строительство каменного трёхпрестольного храма и богадельни на свои средства. После его смерти в 1783 году заботу о строительстве взяла на себя его вдова Сусанна Филипповна, завершившая работы в 1787 году. Лука Иванович был похоронен внутри церкви, его мраморное надгробие в виде ангелов сохранялось до ХХ века. Интересно, что его брат Афанасий Иванович Долгов также стал храмоздателем, перестроив церковь иконы Божией Матери «Всех скорбящих Радость» на Большой Ордынке.

Главный престол храма был освящён в честь Сошествия Святого Духа, а боковые приделы, во имя святого Лазаря и святого апостола Луки, покровителя Луки Долгова. Архитектором церкви был Елизвой Назаров, однако есть версия, что проект принадлежит Василию Баженову, который был женат на дочери Долгова. Интерьеры украшали мастера своего времени: росписи выполнил итальянец Антонио Клаудо, а иконы создал Джованни Скотти. Храм выполнен в виде круглой ротонды с двумя рядами окон и увенчан круглым фонарём с главкой и крестом. Трапезная, изначально короткая, заканчивается четырёхколонным портиком с двумя колокольнями, что делает храм уникальным для православной архитектуры.

В начале ХХ века храм нуждался в расширении. По проекту архитектора С.Ф. Воскресенского в 1902-1904 годах трапезная была увеличена более чем вдвое, боковые фасады получили пилястровые портики. Западная входная композиция была разобрана и восстановлена на новом месте, сохранив общие черты храма, но изменив его пропорции.

С 1914 года в храме служил протоиерей Николай Алексеевич Скворцов, известный священник и профессор Московской духовной академии. В ночь с 14 на 15 июня 1917 года он был убит вместе с супругой в собственном доме при церкви, целью убийц были собранные им средства для детского приюта. Архив о. Николая сохранился и находится в Российской Государственной библиотеке.

В 1932 году храм был закрыт, а его последний настоятель, протоиерей Иоанн Смирнов, был расстрелян. Здание использовалось как общежитие и мастерские Театра оперетты. В 1934 году началось уничтожение Лазаревского кладбища, на его месте разбили парк «Фестивальный». Здание церкви внешне почти не изменилось, но интерьеры были уничтожены, а пространство разделено на два этажа. В 1991 году начался процесс передачи церкви общине верующих, завершившийся через несколько лет. В 2000 году рядом с храмом была освящена часовня в память о погребённых на бывшем кладбище.