Документы XVII-XVIII веков упоминают место, где расположен храм святых Косьмы и Дамиана, как предместье Ростова. Храм находился на главной дороге в Ярославль. Земли у озера были очень плодородными и со временем стали собственностью богатых купцов, таких как Пудовы и Тимонины, а также землевладельцев и фабрикантов Кекиных и Щёткиных, посадских людей Махониных и Свешниковых. Во второй половине XVIII века был закрыт храм Пресвятой Троицы, находившийся в районе современной Цикорной лесопилки. Его приход и утварь перешли к храму святых Косьмы и Дамиана. В начале XIX века дорогу перенесли, и храм оказался в стороне. Однако территория храма расширилась до новой дороги, где на пересечении переулка и улицы стояла часовня. По благословению епископа Ростовского Афанасия и усилиями прихожан храм был построен из кирпича. Сначала, в 1769 году, в теплой части был освящен придел в честь святых Косьмы и Дамиана Римских. Затем освятили главный престол летнего храма в честь Пресвятой Богородицы Одигитрии. В 1775 году при священнике Андрее строительство церкви завершилось, и в день празднования иконы Божией Матери Одигитрии был освящен придел во имя царя Константина и царицы Елены в теплой части. Строительство и украшение храма длилось шесть лет. В записях на памятных крестах упомянуты участники этого дела, священник Максим Никифоров и диакон Афанасий.

Несмотря на освящение главного престола в честь Пресвятой Богородицы Одигитрии, храм чаще называют Косьмо-Дамианским. Историки отмечают, что о роли церкви святых Косьмы и Дамиана можно судить по делам Ярославской Духовной Консистории и Ростовского Духовного Правления. Косьмо-Дамианская церковь упоминается чаще других храмов Ростова. Ее расположение обеспечивало многолюдный приход и возможности дохода. При храме было кладбище для прихожан.

По данным 1908 года, церкви принадлежали 1812 кв. саженей земли в Ростове и 8 десятин 1875 кв. саженей в Ростовском уезде. Церковный капитал составлял 2008 рублей 26 копеек, причтовый, 8788 рублей 76 копеек. Причт состоял из священника и псаломщика. Приход насчитывал 633 человека из Ростова и пригородных слобод. В начале XX века краевед А.А. Титов упоминает храм, отмечая икону св. пророка Илии 1664 года и чудотворную икону Смоленской Божией Матери XVI века. Иконостас и иконы относятся к 1775 году.

Впервые в печатном издании икона Одигитрии названа чудотворной, хотя письменных свидетельств о чудесах нет. Икона святого пророка Илии и икона Одигитрии находятся в экспозиции древнерусского искусства ГМЗ Ростовский кремль. Там же и икона Божией Матери, Неопалимая Купина. Сохранился фонд старинных документов в Государственном архиве Ярославской области.

Богатство и значение церкви привели к ее закрытию в 1926 году, одной из первых в городе. Прихожане год оттягивали закрытие, используя право кассационной жалобы. Городской совет постановил закрыть церковь в июле 1925 года, но окончательное решение пришло через год. Церковь закрыли в июле 1926 года, часть имущества передали в музей, часть, в Авраамиевское религиозное общество, часть уничтожили.

Старожилы вспоминают не столько закрытие храма и репрессии, сколько сброс колоколов. С колоколом прекращалось благовестие и церковная жизнь. Здание церкви стало пионерским клубом, в войну, казармой, а после, жильем. В последние десятилетия храм был известен как пункт приема стеклотары.

Возрождение церкви началось в 1995 году. Восстановлением занималось Патриаршее подворье Ростова. Сейчас для богослужений используется теплая трапезная часть храма. Святой престол посвящен святым Косьме и Дамиану Асийским, освящен 13 октября 2002 года протоиереем Вячеславом Савиных. В январе 2004 года был образован приход церкви святых Косьмы и Дамиана Ярославской епархии Русской Православной Церкви.