Le musée a été fondé le 29 décembre 1870, lorsque la Société uralienne des amateurs de sciences naturelles (UOLE) a ouvert ses portes à Ekaterinbourg. L'initiateur de la création de la société était le professeur de langue française Onisim Egorovitch Kler. À l'origine, la société était située dans un lycée pour garçons, où le musée régional a été établi. Sa collection comprenait les premiers dons : livres, minéraux et un serpent conservé dans l'alcool. Au début, les expositions étaient conservées chez les donateurs ou les membres de l'UOLE, mais en août 1871, deux pièces ont été attribuées à la société dans le bâtiment du département minier.

Le musée a commencé à former des collections zoologiques, minéralogiques, paléontologiques et botaniques. En 1873, une collection numismatique a vu le jour, ainsi qu'une collection archéologique, grâce à la découverte d'un élève, Alexeï Brioukhano. En 1874, le musée a reçu une collection d'échantillons de fer et de cuivre de I. N. Privalov, ce qui a constitué la base du département industriel. La même année, le musée a déménagé dans des locaux plus spacieux, mais les possibilités d'exposition restaient limitées.

En 1887, l'UOLE a organisé à Ekaterinbourg une exposition scientifique et industrielle sibérienne-uralienne, ce qui a permis d'augmenter considérablement les fonds du musée. Au 1er janvier 1888, la collection comptait 13 064 objets, dont la collection zoologique était la plus importante. Le musée a ouvert ses portes aux visiteurs le 27 décembre 1888, et au cours de la première année, il a accueilli 1 293 personnes.

En 1891, l'UOLE a obtenu le patronage du grand-duc Mikhaïl Nikolaïevitch, ce qui a permis, à partir de 1895, de recevoir une subvention annuelle de 2 000 roubles. En 1901, un système de gestion collégiale a été introduit au musée et 10 départements ont été créés. En 1912, les collections avaient augmenté à 28 891 objets.

Le 29 décembre 1895, un incendie s'est déclaré au musée, endommageant gravement les collections. Cet événement a incité à la création d'un fonds pour la construction d'un nouveau bâtiment. En 1911, la pose de la première pierre du nouveau bâtiment du musée a eu lieu, mais en raison de la Première Guerre mondiale, le projet est resté non réalisé.

En 1920, le musée comptait 42 020 objets et 11 départements, et en 1924, il a accueilli 21 420 visiteurs. En 1925, le musée est devenu le musée d'État de la région de l'Oural, ce qui a conduit à l'ouverture de nouveaux musées à Sverdlovsk.

En 1941, le musée a été fermé et ses locaux ont été utilisés à d'autres fins. En 1946, le musée a reçu le bâtiment de l'église de la Transfiguration pour y installer des expositions. En 1960, il a été transféré dans le bâtiment de la cathédrale Alexandre-Nevski, où se trouvaient les fonds et la bibliothèque scientifique.

En 1978, le musée a été transformé en une association muséale avec des filiales. En 1987, le musée a reçu un bâtiment au 46 rue Malysheva, où une exposition sur l'histoire de l'Oural au XXe siècle a été ouverte.

En 1991, les bâtiments précédemment appartenant au musée ont été transférés à l'Église, et le musée a obtenu de nouveaux locaux. En 1994, le musée de l'histoire de l'horticulture fruitière de l'Oural central a ouvert ses portes. En 2001, le musée de la nature rénové a ouvert au 4 rue Gorki.

En 2013, un Centre d'innovations muséales a été créé sur la base du musée. En 2016, les collections du musée comprenaient 725 588 objets, et le nombre annuel de visiteurs s'élevait à environ 270 000 personnes.