El museo fue fundado el 29 de diciembre de 1870, cuando se inauguró en Ekaterimburgo la Sociedad Ural de Aficionados a la Historia Natural (UOLE). El iniciador de la creación de la sociedad fue el profesor de francés Onisim Egorovich Kler. Inicialmente, la sociedad se ubicó en un gimnasio masculino, donde se estableció el museo regional. Su colección incluyó los primeros regalos: libros, minerales y una serpiente en alcohol. Al principio, los objetos se almacenaban con los donantes o miembros de la UOLE, pero en agosto de 1871, se asignaron dos habitaciones a la sociedad en el edificio del departamento minero.

El museo comenzó a formar colecciones zoológicas, mineralógicas, paleontológicas y botánicas. En 1873, apareció la colección numismática, así como la arqueológica, gracias al hallazgo de un alumno, Alexei Bryukhanov. En 1874, el museo recibió una colección de muestras de hierro y cobre de I. N. Privalov, que se convirtió en la base del departamento industrial. Ese mismo año, el museo se trasladó a un espacio más amplio, pero las posibilidades de exhibición seguían siendo limitadas.

En 1887, la UOLE organizó en Ekaterimburgo la Exposición Científico-Industrial Siberiano-Ural, lo que permitió aumentar significativamente los fondos del museo. Para el 1 de enero de 1888, la colección contaba con 13,064 objetos, de los cuales la colección zoológica era la más grande. El museo se abrió al público el 27 de diciembre de 1888, y en su primer año fue visitado por 1,293 personas.

En 1891, la UOLE recibió el patrocinio del gran duque Mikhail Nikolaevich, lo que permitió desde 1895 recibir una subvención anual de 2,000 rublos. En 1901, se introdujo un sistema de gestión colegiado en el museo y se crearon 10 departamentos. Para 1912, las colecciones aumentaron a 28,891 objetos.

El 29 de diciembre de 1895, el museo sufrió un incendio que dañó gravemente las colecciones. Este evento impulsó la creación de un fondo para la construcción de un nuevo edificio. En 1911 se llevó a cabo la colocación de la primera piedra del nuevo edificio del museo, pero debido a la Primera Guerra Mundial, el proyecto quedó sin realizar.

En 1920, el museo contaba con 42,020 objetos y 11 departamentos, y en 1924 fue visitado por 21,420 personas. En 1925, el museo se convirtió en el Museo Estatal Regional de los Urales, lo que llevó a la apertura de nuevos museos en Sverdlovsk.

En 1941, el museo fue cerrado y sus instalaciones se utilizaron para otros fines. En 1946, el museo recibió el edificio de la iglesia de la Ascensión para albergar exposiciones. En 1960, se le transfirió el edificio de la catedral de Alexander Nevsky, donde se ubicaron los fondos y la biblioteca científica.

En 1978, el museo se transformó en una asociación museística con filiales. En 1987, se le transfirió un edificio en la calle Malysheva, 46, donde se inauguró una exposición sobre la historia de los Urales en el siglo XX.

En 1991, los edificios que anteriormente pertenecían al museo fueron transferidos a la Iglesia, y el museo recibió nuevas instalaciones. En 1994, se inauguró el Museo de la Historia de la Horticultura Frutal de los Urales Centrales. En 2001, se abrió el renovado Museo de la Naturaleza en la calle Gorky, 4.

En 2013, se creó en la base del museo el Centro de Tecnologías Museísticas Innovadoras. Para 2016, las colecciones del museo incluyen 725,588 objetos, y el número anual de visitantes es de aproximadamente 270,000 personas.