La ciudad fue fundada por John C. Williams de Detroit, quien adquirió tierras aquí en 1876, y por Peter Dementiev, quien construyó la estación de tren en 1888. San Petersburgo fue oficialmente registrado el 29 de febrero de 1892, y entonces su población era de alrededor de 300 personas. El nombre de la ciudad se debe a San Petersburgo, la ciudad natal de Dementiev y la capital del Imperio Ruso. Según la leyenda local, Williams y Dementiev lanzaron una moneda para decidir quién de ellos nombraría la ciudad. El ganador, Peter Dementiev, eligió el nombre en honor a San Petersburgo, mientras que Williams nombró el primer hotel en honor a Detroit, su ciudad natal. Este hotel, 'Detroit', todavía existe en el área comercial de la ciudad y ahora es un condominio.

Los exploradores estadounidenses describen las increíbles dificultades que enfrentaron al construir el ferrocarril. Todos los materiales y productos tenían que ser traídos de lejos, despejar el terreno, construir puentes y atravesar junglas llenas de caimanes, serpientes venenosas y mosquitos. Debido a esto, especialmente durante la temporada de lluvias tropicales, los trabajadores contraían fiebre amarilla tropical. Las dificultades financieras también fueron un problema: faltaba dinero para pagar las deudas a los acreedores y los salarios de los trabajadores. En un momento crítico, una multitud enfurecida de trabajadores incluso quiso linchar a Dementiev. Los socios le sugirieron que detuviera la construcción y abandonara el proyecto del ferrocarril hasta la Bahía de Tampa, como afirman las 'Notas del Grupo Académico Ruso en EE. UU.', que describen la historia de Dementiev. A pesar de todas las dificultades, Dementiev cumplió su sueño al completar la construcción: el 8 de julio de 1888, llegó el primer tren por el ferrocarril de Sanford a San Petersburgo, que tenía una longitud de 150 millas.

Hoy en día, es una ciudad moderna y bien equipada con una población de alrededor de un cuarto de millón de personas. Se le llama la Ciudad Soleada, ya que en San Petersburgo hay buen clima aproximadamente 360 días al año. Gracias a esto, es popular entre los turistas, especialmente de los estados del norte con clima frío.