Историческим центром Вязьмы считается высокий левый берег реки, известный как "Соборный холм", где на протяжении веков возвышается центральный храм города, Троицкий собор. На месте древнего городища XI-XIII веков во второй половине XVII века был построен каменный храм. Историк И. П. Виноградов писал: "Соборная гора, это 'верхний малый город', на ней стояли три деревянные башни. В главной крепости между двумя большими башнями заложили фундамент нового каменного собора". Первое упоминание о деревянном храме Святителя Николая на этом месте относится к 1015 году и связано с "Житием Преподобного Аркадия Вяземского и Новоторжского".

Согласно преданиям, уже в конце X, начале XI века на Соборном холме стоял храм в честь Святителя Николая. В период существования Вяземского княжества с 1239 по 1403 годы он был соборным. В 1406 году здесь был погребен князь Симеон Вяземский, убитый в Торжке вместе с супругой Иулианией князем Юрием Смоленским. В 1495 году в храме молилась невеста великого князя Литовского Александра, Елена, дочь великого князя Московского Иоанна III. После взятия Смоленска в 1514 году в храме молился великий князь Василий III. В 1565 году царь Иоанн IV оставил здесь синодик с именами казненных при его правлении.

По распоряжению Бориса Годунова в 1597-1598 годах обветшавший Никольский собор был разобран, и на его месте построен новый с пристроенными Сергиевским, Трехсвятским и Рождественским приделами. В 1610 году храм был разорен польскими войсками под командованием Жолкевского. В 1612 году в соборе зачитали воззвание Сергиевой лавры и направили ополчение к Москве. В 1635 году по указу царя Михаила Феодоровича собор был отстроен заново и переименован в Троицкий в честь Поляновского мира.

Царь Алексей Михайлович и Патриарх Никон посетили собор в 1654 году. В память об этом событии на средства царя был построен каменный собор в 1674-1676 годах. С 1681 года по указу царя Феодора Алексеевича при храме была учреждена кафедра епископов Вяземских. В XVII-XVIII веках рядом с собором стоял дом митрополита Крутицкого.

В 1765 году купцы братья Калашниковы принесли в собор из Москвы список Иверской иконы Божией Матери. В 1771 году, когда чума охватила Россию, она чудесным образом обошла Вязьму. В память об этом событии в 1773 году был построен придел во имя Иверской иконы на средства купца Авксентия Фатова.

Во время Отечественной войны 1812 года собор был сожжен и частично разрушен. Французы устроили в уцелевшей части соляной склад. После изгнания неприятеля собор стоял без богослужений несколько лет. На средства Священного Синода собор был восстановлен в 1813-1815 годах. В это время настоятелем был протоиерей Стефан Горанский.

В 1836 году из кирпича рухнувшей колокольни была построена каменная часовня у Смоленского моста, существовавшая до 1930-х годов. В 1847-1849 годах на средства купца Петра Сабельникова был перестроен Иверский придел и добавлен небольшой придел в честь князей Бориса и Глеба. В 1850 году была построена каменная четырехъярусная колокольня. В 1896 году после обследований архитектора Гунста и инженеров Морозова и Ястребова были проведены работы по укреплению фундамента храма.

В 1918 году было учреждено Вяземское викариатство. В 1922 году из собора изъяли серебряные ризы, утварь и жемчуг. Собор был закрыт в 1929 году, а его богатства исчезли. Богослужения возобновились в конце 1941 года и с тех пор не прерывались. Реставрационные работы проводились в 1974, 1977, 1982 и 2000 годах.

В Иверском приделе хранится резной образ святителя Николая "Никола Можайский", отреставрированный в 1990-х годах. 3 мая 1993 года собор посетил Патриарх Алексий II. Трудами местных благотворителей была построена часовня в честь преподобного Аркадия Вяземского, где разместили камень, на котором святой молился. Со стороны улицы Ленина была построена каменная арка с воротами.