Кафедральный собор Успения Пречистой Богородицы имеет долгую и сложную историю. Первая церковь на этом месте, вероятно, была построена в конце XII, начале XIII века, хотя точные данные отсутствуют. Впервые Успенский собор в Устюге упоминается в летописях в 1290 году, когда епископ Тарасий освятил деревянное здание, привезя с собой колокол "Тюрик" и икону "Богоматери Одигитрии". Однако, по данным Петра Юринского, это произошло в 1282 году. Собор просуществовал около века и был уничтожен пожаром в 1396 году.

Новое здание собора было построено в 1397 году, но уже в 1398 году его разграбили и сожгли новгородцы, увезя икону "Богоматери Одигитрии". В 1399 году по приказу новгородского епископа Иоанна началось строительство нового собора, который простоял до пожара 1490 года. В 1491 году по просьбе местных священников Иван III поручил архиепископу Тихону помочь в строительстве нового храма. В 1492 году был заложен новый собор, освященный в 1493 году, но и он сгорел в 1496 году. В 1502 году построили шестое здание, которое сгорело в 1552 году от удара молнии.

С 1554 по 1558 годы был возведен первый каменный храм, ставший первым каменным собором на русском Севере. В 1619 году началась перестройка собора, и в 1622 году был освящен новый каменный храм, который сгорел в 1631 году. Строительство нового здания продолжалось с 1639 по 1663 год, и в 1658 году оно было освящено. В 1663 году строительство завершили 28 ярославских каменщиков. Новый собор сохранил монументальные формы и центрированность композиции, характерные для храмов этого типа.

С 1929 по 1976 годы здание использовалось как склад. В 1986 году в Великом Устюге позолотили четыре главки собора, а в 1988 году продолжили реставрацию колокольни. В 1997 году на колокольню был поднят новый колокол, подаренный московским предпринимателем Андреем Кондиным. В 2008 году освятили колокола для звонницы собора. Сегодня на колокольне Успенского собора установлено 10 колоколов.