Среди сохранившихся до наших дней построек монастыря, возведенных в XVI и XIX веках, особое внимание привлекает Спасо-Преображенский собор. По преданию, он был построен на средства Ивана Грозного после победы над Казанью в 1552 году на месте старой деревянной церкви Спаса. Однако документальных подтверждений участия Ивана Грозного в строительстве собора нет, хотя в описи Киреевского 1624 года упоминается, что «монастырь и церкви и образы и свечи и книги и ризы и колокола и все монастырское строение Государево».

Архитектура собора XVI века значительно пострадала при пристройке в 1839 году и реставрации в конце XIX века, но большинство архитектурных деталей XVI века было восстановлено, благодаря чему Преображенский собор в основном сохранил свои первоначальные формы.

Как и Богородицкий собор, Преображенский пятиглавый, четырехстолпный и одноэтажный. Поскольку Спасский монастырь служил крепостью на подступах к Мурому, архитектура собора отличается строгостью и монументальностью, а детали, лаконичностью и четкостью. Главы собора имеют своеобразный силуэт, на вершинах куполов установлены луковичные главы, характерные для XVII века. Восстановление куполов XVI века в шлемовидной форме не представляет сложности. В настоящее время Преображенский собор Спасского монастыря, единственное полностью сохранившееся монументальное сооружение XVI века в Муроме, так как большинство построек того времени утрачено, включая Благовещенский и Богородицкий соборы, Николо-Можайскую церковь и другие. Старая Козьмодемьянская церковь уже почти 100 лет, с 1868 года, находится в полуразрушенном состоянии.

Здание собора почти кубическое по объему и квадратное в плане, расположено в центре монастыря на пересечении продольной и поперечных осей. Оно отличается суровой простотой и лаконичностью архитектурных форм. Западный, южный и северный фасады разделены плоскими пилястрами на три части, что подчеркивает членение внутреннего пространства, разделенного четырьмя квадратными столбами на три нефа. Полуциркульные закомары в виде кокошников опираются на широкую ленту карниза из нескольких рядов кирпича, поставленного на ребро.

Собор завершается пятиглавием, барабаны которого опираются на килевидные кокошники, и карнизом из двойного ряда кирпичных зубчиков. В барабанах прорезаны щелевидные окна, освещающие внутреннее пространство храма. Хотя луковичные главы XVII века несколько изменяют первоначальную архитектуру здания, барабаны которого, вероятно, были покрыты шлемовидными куполами, Спасо-Преображенский собор сохраняет свою монументальность и суровость. Как и многие культовые здания XVI века, собор выполнял функции крепости, служившей во время осады местом хранения ценностей и убежищем для жителей.