В 1722 году в Бирюче существовали три храма: Покровский, Благовещенский и Троицкий, расположенный в Засосне.

1 октября 1779 года была освящена новая деревянная церковь в честь Покрова Пресвятой Богородицы. Когда Бирюч стал уездным городом и центром благочиния, Покровская церковь приобрела статус соборной. Документы военной коллегии времён Екатерины II упоминают о проведении отпеваний в этом соборе, в частности, полковника Домиана Елистратова и генерала-майора Владимира Иовича Нарыкова, обряд для которых совершил викарный архиепископ Воронежский Агафон. К середине XIX века деревянный собор обветшал и не мог вместить всех прихожан. В 1832 году, после завершения строительства Успенской церкви, Святейший Синод дал благословение на сбор пожертвований для возведения нового каменного собора. Выделенных из казны средств оказалось недостаточно, поэтому клир и прихожане собирали дополнительные пожертвования. Колокольня была построена позже. К празднику Покрова в 1838 году собор был завершён.

Многие известные люди отмечали красоту и великолепие внутреннего убранства собора. Среди них были композитор Бортнянский и писатель Данилевский. Художник Крамской использовал росписи собора для создания образа своей будущей картины "Христос в пустыне".

По воспоминаниям старожилов, Бирюченский собор имел четыре престола. Его расписывали лучшие иконописцы города и губернии, в том числе братья Житниковы, которые имели в Бирюче иконописную мастерскую.

В 1862 году при Покровском соборе открылся класс богословия Воронежского архиерейского училища, а в 1902 году соборные священники начали преподавать Закон Божий в церковно-приходской школе при Успенском храме. В эти годы, до и после службы на Свияжско-Казанской кафедре, здесь часто бывал владыка Димитрий (Самбикин).

После революции собор подвергся поруганию, в 1922 году были изъяты все ценности, а клир разогнан за отказ перейти в "обновленчество".

В 1961 году здание собора было переоборудовано для районного Дома культуры: купола и колокольня снесены, надстроена крыша. Сохранились наружные стены, с восточной стороны пристроен вестибюль с кинопроекционной, с западной, котельная. Подвальные помещения частично засыпаны мусором. Храмовая часть церкви стала актовым залом с балконом. Дом культуры действовал в здании до 2004 года.

С сентября 2004 года по август 2005 года, в рамках подготовки к юбилею города Бирюча, была проведена реконструкция собора и построена трехъярусная колокольня. Собор освятили 11 сентября 2005 года.