На месте нынешнего собора с 1565 года стояла деревянная церковь. История нового храма связана с Петром I, который посетил Казань 27-30 мая 1722 года во время своего персидского похода. Это был его третий визит в город, первый состоялся в 1695 году в ходе Азовского похода, а второй, в 1708 году, когда в Казани открылось адмиралтейство. Император остановился у известного купца и благотворителя Ивана Афанасьевича Михляева, чей двухэтажный кирпичный дом находился рядом с деревянной Петропавловской церковью. 30 мая Пётр I отпраздновал в Казани своё 50-летие. В честь этого события и в благодарность за доверие государя, передавшего ему в управление убыточные казённые мануфактуры, Михляев решил построить новый каменный собор во имя святых Петра и Павла, который должен был стать самым высоким и роскошным в Казани и Поволжье.

Строительство храма велось местными мастерами в течение четырёх лет. За основу взяли типовой план посадского храма, но не учли, что традиционная схема не предусматривает значительной высоты, и в итоге свод обрушился. Узнав об этом, царь прислал строителей из Москвы, и, возможно, вместе с ними прибыли флорентийские зодчие. В 1726 году митрополит Казанский и Свияжский Сильвестр Холмский освятил новый храм, о чём свидетельствовала надпись на деревянном кресте, хранившемся в ризнице собора до 1917 года.

В конце 1930 года настоятель собора протоиерей Андрей Боголюбов был арестован за «антисоветскую деятельность», так как в 1928 году обратился за финансовой помощью к бывшему старосте собора Петру Васильевичу Унженину, который эмигрировал в Китай после революции. За полученную помощь из Харбина 67-летнего священника отправили в лагеря.

С 1931 года началась кампания по закрытию храма. На собрании политпросвета товарищ Шисранова предложила использовать собор в качестве клуба, читальни или библиотеки, и резолюция была направлена в облсовет СВБ. Вскоре СВБ организовало антирелигиозные лекции, агитируя за «освобождение от религиозных пут». Все отчёты собирались для закрытия храма.

В это время в Казани закрывались церкви, и Петропавловская община принимала верующих из других храмов. В собор приносили иконы и утварь, в том числе мощи святителя Варсонофия.

В 1938 году в Казани прошли массовые аресты священников, в том числе клириков собора. Протоиерей Михаил Зосимовский обратился с просьбой снять его с регистрации из-за болезни.

В том же году было решено передать здание музею под антирелигиозный музей и лекторий, но маятник Фуко так и не установили. В 1939 году собор закрыли, а усыпальница Михляева была разграблена.

В 1964 году в нижнем храме открыли планетарий, а в 1967 году в верхнем храме разместили реставрационные мастерские. В алтаре устроили конференц-зал.

В конце 1980-х годов собор вернули Церкви благодаря усилиям епархии и казанской интеллигенции. Важную роль сыграл главный редактор газеты «Вечерняя Казань» Андрей Гаврилов. 25 июля 1989 года храм был освящён епископом Казанским и Марийским Анастасием. Церковь получила здание в руинированном состоянии, но вскоре началась реставрация.