В прошлом Сызрань была украшена множеством храмов, и только в городской черте их насчитывалось четыре. Главным из них был Христорождественский храм, расположенный на территории крепости. В Кремле находилась церковь во имя Нерукотворного Спаса, а рядом, на месте Казанского собора, на территории Богородицкого девичьего монастыря, располагались еще две церкви: каменная во имя Казанской иконы Божьей Матери, возведенная в 1741 году, и деревянная во имя Сергия Радонежского, которая сгорела в первой половине XVIII века. В 1764 году монастырь был упразднен, и церковь во имя Казанской иконы Божьей Матери стала приходской, приписанной к собору Рождества Христова.

К середине XIX века собор уже не мог вместить всех прихожан быстро растущего города. Потребовалось строительство нового главного соборного храма, который заложили 26 июля 1866 года на месте разобранной Казанской церкви. Был создан попечительский совет, в который вошли настоятель собора протоиерей Арсений Петров Успенский и прихожане, такие как купец Борис Ипатович Колпаченков, городской голова Алексей Иванович Леднёв, старосты церкви Пётр Григорьевич Серебряков и Михаил Дмитриевич Сысуев, которые стали главными благотворителями.

На строительство нового храма было собрано более шести тысяч рублей, и в городе началась всенародная стройка под наблюдением архитектора Александра Анатольевича Тамаринского. На строительство собора и каменной колокольни было потрачено 70 тысяч рублей. 23 декабря 1872 года, спустя шесть лет после начала строительства, настоятель собора протоиерей Арсений Успенский освятил престол в приделе святого Александра Невского, а через полтора года преосвященный Евгений освятил главный престол во имя Казанской иконы Божьей Матери.

В 1882 году началось строительство колокольни и пристройка трапезной к собору, что заняло 8 лет. Перенос колоколов со старой колокольни на новую состоялся 9 мая 1906 года при большом скоплении прихожан. Однако уже 5 июля город постиг страшный пожар. Священник одного из сельских приходов писал в "Епархиальных ведомостях": "Ночью среди огня в городе, как мученик на костре, виднелся сызранский собор с величественной колокольней. Уцелеет ли эта святыня? С такими мыслями, прося Господа сохранить престол для утешения погорельцев, мы оставили свои наблюдения. На следующий день, 6 июля, рано утром, горя нетерпением узнать о судьбе Сызрани, мы поспешили на перевоз. Выйдя на Волгу, некоторые вышли из лодки и пошли пешком. Вдруг они закричали: 'Собор! Собор! Видно колокольню и кресты на куполе'. И нам, оставшимся в лодке, в дыму и утренней мгле обрисовался фасад собора. 'Слава тебе Господи! Хоть собор уцелел'".

История прежнего Казанского собора в Сызрани завершилась в 1917 году, когда началось наступление советской власти на религию. "Постановлением президиума Сызранского городского совета от 28 января 1932 года было решено закрыть церкви, включая Казанский собор, и изъять из Вознесенской церкви Фёдоровскую икону". "Товарищу Александрову поручили немедленно объявить верующим о закрытии церквей".

К 1940 году в Сызрани прекратили работу все 15 церквей. Второе рождение собор пережил в 1944 году благодаря изменению отношения государства к церкви и активному участию верующих в Великой Отечественной войне. Однако к тому времени от собора остались только голые стены. Прихожане приносили из дома иконы и жертвовали деньги на восстановление.

В течение пятидесяти двух лет Казанский собор оставался единственным действующим храмом в Сызрани. В последние годы Благочинный Сызранского округа, настоятель Казанского кафедрального собора отец Григорий Коберник, посвятил все свои силы возрождению православных храмов. В Сызрани ведется реконструкция мужского Вознесенского монастыря, Ильинской церкви, строительство храма Фёдоровской иконы Божьей Матери в поселке Новокашпирский, а также построена часовня на месте явления Фёдоровской иконы Божьей Матери.