Казанский кафедральный собор в Оренбурге был возведен в честь Ивана Ивановича Неплюева, первого губернатора Оренбургской губернии. В 1744 году по его инициативе императрица Елизавета Петровна утвердила проект создания Оренбургской губернии. Для строительства собора выбрали центральную площадь города, который тогда был небольшим. Это место называлось Сакмарская площадь, и в 1886 году здесь решили заложить собор в честь иконы Божией Матери Казанская.

Для сбора средств на строительство был создан специальный Комитет. На Караван-Сарайской площади временно разместили церковь, чтобы привлекать пожертвования. Средства собирали по всей России, однако у Комитета не было проекта храма, а предложенные Императорской академией художеств проекты оказались слишком дорогими.

В 1885 году в Оренбурге находился академик архитектуры Александр Александрович Ященко, к которому Комитет обратился за помощью. На разработку и утверждение проекта собора у него ушло менее года. 23 января 1886 года проект был утвержден, и вскоре начались земляные работы. В 1888 году был заложен цоколь, а кирпичная кладка продолжалась четыре с половиной года. В 1893 году собор покрыли железом и начали штукатурные работы, завершившиеся в 1894 году.

В 1891 году, после путешествия по Китаю и Японии, строящийся храм посетил цесаревич Николай Александрович.

Для отливки колоколов в Оренбург пригласили мастера с известного московского завода господина Финляндского, который также изготавливал колокола для храма Христа Спасителя в Москве. Колокол весом 302 пуда был отлит 20 августа 1894 года. На нем была надпись, посвященная помолвке наследника Николая Александровича. Колокола подняли на звонницу 4 декабря 1894 года, используя только усилия верующих, которые собрались у собора в большом количестве, несмотря на мороз.

Внутреннее убранство собора было украшено живописью и орнаментами, напоминающими собор св. Марка в Венеции. При дневном свете и вечернем электрическом освещении интерьер выглядел необычайно красиво и величественно. Помимо главного алтаря, в соборе были устроены два придела: в честь Святителя Николая Мирликийского чудотворца и преподобного Сергия Радонежского.

Казанский кафедральный собор в Оренбурге был одним из четырех подобных в России. Однако это не уберегло его от закрытия и уничтожения. Первый взрыв прогремел в четыре часа утра 19 мая 1932 года. Построенный на народные деньги, собор два года сопротивлялся разрушению. Окончательный снос завершился в 1936 году, на его месте разбили парк и построили Дом Советов, ныне часть комплекса зданий Правительства Оренбургской области. В 2000 году на месте собора установили памятный крест.