Церковь, посвящённая святому великомученику Георгию Победоносцу, была возведена за пределами городских стен, в Форштадте, 25 июня 1756 года. По указу от 2 июля того же года она была освящена с благословения архиепископа Казанского и Свияжского Гавриила. Строительство велось на средства оренбургских казаков по распоряжению губернатора Неплюева и стараниями атамана Василия Могутова. Церковь была каменной, с колокольней и богато украшенной утварью. Все священные предметы, размещённые на престоле и жертвеннике, были из серебра.

До переселения в Форштадт крещёных калмыков в 1746 году, жители этого района относились к приходу городской казачьей церкви святителя Николая Чудотворца. Позже калмыков переселили на реки Гусиху и Уран.

Во время осады Оренбурга в 1773 году церковь подверглась разорению со стороны пугачёвцев: иконы были повреждены, церковные одежды порваны, а документы сожжены. Храм использовали как стойло для лошадей, а с его колокольни Пугачёв обстреливал город. Иконостас удалось спасти, перенёсши его в другую церковь. В 1778 году прихожане Георгиевской церкви были приписаны к Никольской церкви. В 1791 году церковь была обновлена и вновь освящена, а к ней приписали приход и причт сгоревшей Николаевской церкви.

Особой ценностью храма была Тихвинская икона Божией Матери, украшенная жемчугом. Казаки уделяли много внимания украшению своего храма. В 1899 году для собора был приобретён колокол весом 300 пудов. Все церковные парады проходили на соборной площади, а с 1891 года, на площади у часовни между Форштадтом и городом. В 1889 году возникла идея увековечить чудесное спасение царской семьи при крушении поезда, построив часовню с иконой святых, чествуемых 17 октября. Часовня была возведена на форштадтской площади у каланчи и завершена к 26 июля 1891 года, ко дню приезда цесаревича Николая Александровича. Наследник престола присутствовал на молебне в новой часовне. В 1913 году рядом с часовней казаками была построена Знаменная изба, музей боевой славы.

Собор, часовня и Знаменная изба существовали до 1930-х годов, после чего были разрушены. Сейчас на месте собора находятся частные дома по улице Пугачёвской, а на месте часовни, спортзал Оренбургского государственного аграрного университета.