Монастырь был основан одновременно с городом или, по некоторым данным, даже раньше. Изначально существовала деревянная церковь во имя Нерукотворного Образа Спасителя, точная дата постройки которой неизвестна. В 1678 году на средства С.Т. Протопопова была возведена новая деревянная Спасская церковь, которая сгорела в 1685 году. В период с 1691 по 1696 годы на месте сгоревшей церкви была построена каменная церковь во имя Спаса Нерукотворного Образа с деревянной колокольней, ставшая вторым городским собором. В 1696-1698 годах купец И. Андреев возвел вторую каменную теплую церковь во имя Святителя Алексия. В 1709-1710 годах к этой церкви была пристроена каменная колокольня на средства М.О. Твердышева. В 1713 году И. Андреев расширил церковь, соединив ее с колокольней, и добавил больницу с южной стороны. В 1734 году обветшавшую больницу перестроил подполковник И.И. Немков, превратив ее в придельную церковь во имя Трех Святителей.

К 1780 году в "Спасском девичьем монастыре" было две каменные церкви, а остальные постройки менялись с годами. До 1784 года все здания, кроме храмов, и ограда монастыря были деревянными. В 1787-1789 годах на средства, завещанные Я.Б. и Н.К. Твердышевыми, по проекту архитектора Тоскания была построена каменная ограда вокруг монастыря. На северной стороне по Дворцовой улице появились два одноэтажных флигеля для сдачи в аренду, чтобы увеличить доход монастыря. На восточной стороне возвели два каменных дома для игуменьи и монахинь, а также другие постройки. В северо-западной башне ограды было устроено служебное помещение, а в северо-восточной, часовня. В ограде были ворота: на северной стороне "водяные", на южной, расписные с деревянной часовней. Главные ворота располагались со стороны Спасской улицы.

С 1818 по 1833 годы в северо-западном углу монастыря размещалось Симбирское духовное училище. В 1844 году по указу Синода "Спасский второй собор" был упразднен, а Вознесенская церковь стала приходским собором.

В 1846-1847 годах построили несколько зданий. 12 октября 1847 года новое здание в северо-западном углу монастыря передали под училище для девиц-сирот из духовного звания, открытое епископом Феодотием. Оно стало одной из первых начальных школ Симбирской губернии, и в 1853 году в нем обучалось 25 девочек.

Планы по использованию монастырских церквей часто менялись. В 1928 году в Спасской церкви планировали создать музей церковной старины, а в 1929 году, клуб металлистов. В июне 1930 года с церквей сняли колокола общим весом 574 пуда 10 фунтов. На трехъярусной колокольне было 8-10 колоколов, самый большой из которых весил 437 пудов. 2 сентября 1930 года в бывшем женском монастыре разместилась Горстрахкасса. Решением горисполкома от 14 апреля 1932 года обе церкви монастыря были переданы Краснознаменной школе им. Ленина для разборки на строительный материал, которая продолжалась до 1936 года. В зданиях монастыря в разные времена размещались различные учреждения.

В 1932 году в монастыре находилось общежитие индустриально-педагогического техникума, а с 1930 по 1949 годы здесь был "Рабочий городок" для рабочих патронного завода. С августа 1941 года в доме №3 располагалась Ульяновская фармацевтическая школа, ставшая училищем в 1954 году. В 1965 году началась закладка здания межсоюзного клуба, и остатки Спасского монастыря были в основном снесены. Остатки стен монастыря сохранялись до 1968 года.