Согласно писцовым книгам Казани и Казанского уезда, в 1565 году на месте современного Никольского собора находилась деревянная церковь Святого Николая Чудотворца, известная как «церковь Николы Боровского».

К концу XVII века на её месте возвели каменный храм без столбов, с одной главой, известный как Николо-Низская церковь. Он имел два престола: один в честь Рождества Христова, а другой, во имя Иоанна Воина, расположенный в колокольне.

Примерно в то же время могла быть построена летняя Покровская церковь, представляющая собой каменный шестистолпный трёхапсидный храм. Даты её возникновения разнятся: антиминс указывает на 1696 год, а клировые ведомости, на 1703 год. Эти даты могут относиться как к обновлению, так и к строительству храма.

В 1720-х и 1730-х годах у Покровской церкви возвели пятиярусную колокольню.

В 1834 и 1871 годах в Николо-Низской церкви служил священник Михаил Павлович Полетаев, сын предыдущего священника и выпускник Казанской духовной семинарии. При его служении в 1857 и 1862 годах был построен двухэтажный каменный дом причта.

Строительство и реконструкции храма финансировались прихожанами, хотя приход был малочисленным и состоял в основном из людей с низким достатком. Благодаря усилиям священника Николая Максимовича Варушкина, служившего с 1871 по 1903 год, удалось привлечь благотворителей для обновления храма. Основные средства предоставили купцы Павел Васильевич Щетинкин, Василий Иванович Заусайлов, Александр Никифорович Свешников и Григорий Николаевич Горинов. Их имена увековечены на мемориальной доске храма. Из них только Г. Н. Горинов был прихожанином и старостой церкви.

В 1883 году старая Николо-Низская церковь была разобрана, а в 1885 году построено новое здание в эклектичном стиле с элементами классицизма.

В 1892 году обновили холодную Покровскую церковь, которая после частичной перестройки стала пятиглавой.

В 1930 году, в связи с антирелигиозной политикой, Николо-Низская церковь была закрыта. К моменту возрождения Казанской епархии в 1942 году в Казани действовала только кладбищенская церковь Ярославских Чудотворцев.

При архиепископе Гермогене Кожине, в октябре 1946 года, в Казани зарегистрировали вторую православную общину, которой передали Николо-Низскую и Покровскую церкви. Они получили статус Никольского кафедрального собора, а приставной престол собора для ранних литургий освятили в честь 40 севастийских мучеников.