Уже более 90 лет основная экспозиция краеведческого музея размещена в здании бывшего духовного училища. В главном корпусе музея находятся отделы археологии, истории, искусства и природы. 25 залов экспозиции, это весомая причина, чтобы посетить этот музей.

История Тотемского края начинается с глубокой древности. Постоянные жители появились здесь в эпоху мезолита, что подтверждают найденные археологами стоянки. Богатые археологические коллекции музея занимают три зала, где особый интерес вызывают ископаемые останки древних животных и реконструкция жилища первобытного человека. Для детей работает интерактивная площадка, где они могут почувствовать себя археологами и найти в песке различные "артефакты прошлого".

На втором этаже музея находится историческая экспозиция, где выделяется зал, посвящённый солеварению в Тотьме. Соль, важный продукт и товар, добывалась из рассола, который поднимали из глубоких соляных источников. Для этого рыли колодцы глубиной до 90 метров, устанавливали трубы для подъёма рассола, который затем выпаривали на больших железных сковородах. В зале можно увидеть часть рассолоподъёмной трубы, уникальный памятник инженерного искусства Тотьмы.

Долгое время в музее не было залов, посвящённых ХХ веку в истории Тотьмы. Сейчас идёт поэтапное создание этой экспозиции, и хотя залы уже открыты, полностью ознакомиться с ней пока нельзя.

Среди посетителей большой интерес вызывает зал, посвящённый Петровской ремесленной школе и её изделиям. Эта школа, существовавшая в Тотьме в начале ХХ века, принесла городу славу "русского Нюрнберга", центра игрушечного ремесла. Основанная на средства купца Н.И. Токарева, школа просуществовала недолго, но её изделия настолько уникальны и ценны, что составляют отдельную коллекцию музея. Часть этой коллекции представлена в залах.

Несколько залов посвящены творчеству художника Феодосия Вахрушова, одного из самых известных тотемских мастеров. Вахрушов обучался у Ильи Репина и прославился как мастер, способный с одинаковым мастерством изображать пейзажи, портреты и натюрморты.

Отдел природы знакомит гостей с флорой и фауной Тотемского района. Особый интерес вызывает детская комната "Открываем экомир", где дети, играя, изучают окружающий мир и законы природы родного края.

В 2019 году открылся зал палеонтологии "Сухонские ящеры".