До начала XIX века владение, на котором сейчас стоит кирха, принадлежало семье Лопухиных, родственникам царицы Евдокии, первой супруги Петра I. Большой усадебный дом был сильно поврежден в пожаре 1812 года. В 1817 году участок приобрел приход евангелической лютеранской церкви св. апостолов Петра и Павла, и дом был переоборудован под храм. Перестройка велась в основном на средства, предоставленные прусским королем Фридрихом-Вильгельмом III. Кирха была освящена в 1819 году. В 1837 году в церкви появился первый орган, на котором через шесть лет выступил Ференц Лист, дав концерт, который, по словам современников, сильно воздействовал на слушателей, некоторые дамы плакали, другие нюхали эфир.

В середине XIX века, когда число членов общины превысило 6000 человек, было принято решение о строительстве новой церкви. Новый собор в готическом стиле по проекту архитектора А. Мейнгардта (Майнхардта) был завершен к январю 1862 года. Для экономии использовали части старого здания. Через год на двухъярусную колокольню подняли колокол, подаренный кайзером Вильгельмом I.

Спустя полвека кирху вновь пришлось расширять. В 1903 году был проведен архитектурный конкурс, в котором победил проект известного архитектора В. Валькота. Однако новое здание в виде трехнефной базилики с двускатной кровлей построил академик архитектуры В. Коссов, частично использовав проект Валькота. Строительство нового здания в неоготическом стиле началось вокруг старого, и только после завершения работ прежнюю кирху разобрали.

Церковный зал славился отличной акустикой. В 1913 году здесь впервые прозвучали "Колокола" Рахманинова, а пять лет спустя исполнялся реквием Моцарта с участием А. Неждановой.

В 1918 году "Питерпаулькирхе" получила статус Кафедрального собора России, а затем Советского Союза. Однако вскоре церковь закрыли. Здание было переоборудовано в кинотеатр "Арктика", а после войны здесь разместилась студия "Диафильм". Помещения перепланировали, интерьеры уничтожили, орган был утрачен. Перед Всемирным фестивалем молодежи и студентов в 1957 году шпиль собора полностью разобрали.

В 1990-е годы церковь вернули верующим, и были проведены реставрационные работы. В 2010 году шпиль был восстановлен. Сейчас в кирхе находится орган XIX века, ранее принадлежавший разрушенной в 1928 году лютеранской церкви св. Михаила на Вознесенской (ныне Радио) улице. Здесь регулярно проходят концерты органной музыки.

В ансамбль церкви также входит часовня, построенная в 1890-е годы в южной части церковного двора по проекту Ф. Шехтеля.