История главного храма Тамбова начинается с возведения Тамбовского кремля в 1636 году. В 1677 году главная церковь города была преобразована в соборную. С открытием епархии в 1682 году Спасо-Преображенский собор стал кафедральным. Строительство каменного собора было задумано и начато вторым епископом Тамбовским Питиримом. Несмотря на массивность и трёхаршинную толщину стен, работы шли быстро, используя лучшие материалы. Изначально планировался одноэтажный храм, но после возведения стен епископ Питирим решил сделать его двухэтажным. В нижней части пробили окна, свели своды над алтарём и устроили лестницы на верхний этаж. Завершить строительство епископ не успел, его похоронили у южной стены в приделе Николая Чудотворца. Через 18 лет надстройка и колокольня обветшали. В 1783 году купец Матвей Бородин взялся за достройку собора, планируя отделать верхнюю церковь и установить трёхъярусный иконостас. Однако из-за финансовых трудностей его планы изменились. В 1801 году ремонт и установку иконостаса завершил другой благотворитель, купец Матвей Малин.

К середине XIX века в храме стало тесно, поэтому в 1841-1842 годах лестницы в верхнюю церковь, занимавшие значительную часть пространства, были разобраны. С западной стороны по плану С.А. Березнеговского пристроили двухэтажную паперть с новыми лестницами. К этому времени собор требовал капитального ремонта, начатого в 1843 году и продолжавшегося до 1849 года. В верхнем храме выровняли и оштукатурили стены и своды, установили резные капители коринфского ордера, стены расписали по мотивам Нового и Ветхого Заветов. Были заменены полы и оконные рамы. Новый иконостас для верхней церкви изготовили лучшие московские мастера, его украшали шесть икон, написанных учеником Мухановым. В нижней церкви установили новый деревянный резной иконостас в стиле рококо, с позолоченными украшениями.

В 1811 году заложили каменную колокольню, освящённую в 1812 году, что имело символическое значение. К 1860-м годам колокольня была оштукатурена, побелена, покрыта железом и украшена позолоченными звёздами. В 1879 году утвердили план строительства двух флигелей при соборе, завершивших архитектурную композицию. Невысокие одноэтажные постройки подчёркивали величие собора. Кафедральный собор хранил главные тамбовские святыни, включая чудотворную икону Казанской Богоматери и Распятье Спасителя, написанное епископом Питиримом. На иконе изображён город с крепостными башнями, церковью и домами, что соответствует описанию Тамбова XVII века.

С 1918 года собор находился в ведении церковной общины, но в 1930 году был закрыт. В 1931 году щебнем от разобранной колокольни засыпали ямы в скверах. На месте одного из флигелей построили типовой дом. Долгое время в здании бывшего собора располагался краеведческий музей. Сейчас собор возвращён верующим.