Хлюстинские богоугодные заведения появились благодаря инициативе майора Антона Семеновича Хлюстина, помещика из Мосальска. В 1802 году он начал строительство дома для инвалидов и умалишенных, потратив на это 50 тысяч рублей ассигнациями. Его сыновья, Михаил и Семен, завершили строительство в 1809 году, добавив церковь во имя Александра Невского, и передали все это Приказу Общественного Призрения, пожертвовав еще 11,5 тысяч рублей. Этот дом стал основой для будущих больничных учреждений, известных как Хлюстинские.

К 1824 году комплекс включал семь каменных корпусов, один двухэтажный и шесть одноэтажных деревянных. В том же году купец И.М. Золотарев пожертвовал двухэтажный каменный дом для городской больницы, вложив 50 тысяч рублей. Этот дом, известный как "Золотаревский больничный дом", стал частью Хлюстинских заведений.

В 1834 году был построен главный больничный корпус, куда перевели больницу из Золотаревского дома, а сам дом стал приютом для умалишенных. В 1869 году Хлюстинские заведения перешли под управление Калужского Губернского Земства, которое приняло 514 больных и 140 тысяч рублей капитала. Земство продолжило улучшать и расширять учреждения, создав библиотеку при больнице и пополняя медицинскую библиотеку. В 1888 году была обновлена больничная церковь, а в 1895 году расходы на заведения составили 117 147 рублей.

В 1874 году при больнице открыли фельдшерскую школу с трехлетним курсом, которая находилась в доме, освободившемся после перевода инвалидов. На школу выделяли 7 тысяч рублей в год, и за 14 лет она выпустила 104 фельдшера. Школа закрылась в 1888 году, но вновь открылась 20 октября 1905 года для учеников из Калужской губернии с трехлетним курсом, а для акушеров, четырехлетним.

История сохранила имена благотворителей и врачей, таких как Василий Алексеевич Красинцев, который с 1893 года возглавлял хирургическое отделение. По его инициативе построили хирургический корпус, открыли рентгеновский кабинет в 1913 году и туберкулезный диспансер в 1914 году. Старшим врачом был Владимир Егорович Кричевский, инициатор создания Общества калужских врачей в 1862 году.

Революция 1917 года нарушила финансирование Хлюстинских заведений, но больница выжила, несмотря на трудности. К моменту образования Калужской области больница состояла из девяти корпусов и обслуживалась 270 сотрудниками, включая 14 врачей. Персонал выращивал овощи на 78 гектарах в Ромоданове для поддержания больницы.

Стационар на 400 коек включал 130 коек хирургии, 55 терапевтических, 135 инфекционных, 30 кожно-венерологических и 20 детских. В планах было расширение до 500 коек и открытие новых отделений.

Сегодня в Хлюстинской больнице работают 860 сотрудников, включая 189 врачей и 435 медсестер. Ежегодно здесь лечатся 124 тысячи пациентов. Больница имеет диагностическую службу и два корпуса стационара на 215 коек, а также служит клинической базой для медфакультета КГУ. С 1809 года на территории действует больничная церковь Александра Невского.